「下一代」寡核苷酸疗法初创获1.13亿美元融资，称其候选药效果强于Sarepta

美东时间 8 月 5 日，“下一代” 寡核苷酸疗法公司 PepGen 宣布完成 1.125 亿美元交叉轮融资，老股东 RA Capital Management、Oxford Sciences Innovation、CureDuchenne Ventures 再次注资，新增投资方包括 Viking Global Investors、Deerfield Management Company 等。

此次融资资金将主要用于公司进展较快项目的推进，包括计划在 2022 年 Q1 启动杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD) 候选药物 EDO51 的 Ⅰ 期临床试验、2022 年 Q4 开始强直性肌营养不良 1 型（DM1）候选药物 EDODM1 的临床试验，以及寡核苷酸候选药物管线、公司团队规模的扩充。

外媒报道显示，PepGen 声称，其基于肽的递送技术可以比 Sarepta 的技术更高效地向肌肉细胞递送药物。

Sarepta 的一款药物 Exondys 51 为 FDA 批准上市的第一款 DMD 新药。彼时，由于 Sarepta 提交 Exondys 51 的上市申请时只提交了对 12 名患者的研究结果，且患者病症未得到明显改善，还引起了较大的争议。

对此，有声音认为，Exondys 51 的获批充满争议，或许在某种程度上也增强了同类药物开发公司的信心。PepGen 首席执行官 James McArthur 也欣然表示，确实推动了 PepGen 的融资。

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD) 是一种 X 染色体隐性遗传病，以神经肌肉退行性病变为特征，全球发病率约为 1/3500-1/5000，较为罕见，多见于儿童。

资料显示，DMD 通常由 DMD 基因突变引起，DMD 为编码抗肌萎缩蛋白 dystrophin 的基因，dystrophin 则是保护细胞膜在肌肉收缩过程中不被损伤的蛋白。DMD 基因的突变将造成 dystrophin 功能缺失，致使肌肉在收缩时遭到破坏不断萎缩，进而影响肌肉的正常活动。

根据突变位点不同，DMD 基因的突变将导致多种肌肉疾病，杜氏肌营养不良症就是其中一种。DMD 患者初期会出现站立困难、易跌倒等症状，由于肌肉呈进行性破坏趋势发展，如未得到有效治疗，患者后期将需要依赖轮椅活动，最终或将因呼吸衰竭而死亡。

寡核苷酸递送 2.0？

目前，DMD 的治疗方案大致包括外显子跳跃（exon skipping）、基因递送（gene addition）、基因编辑（genome editing）、终止密码子通读 （stop codon readthrough）、干细胞疗法（stem cell therapy）等几种类型。

EDO51 以及 PepGen 提到的 Exondys 51 均为 51 号外显子跳跃疗法，目前在研的 DMD外显子跳跃疗法包括45、51、53号外显子跳跃。

外显子跳跃的工作机制可以理解为，用反义寡核苷酸或 “分子贴片” 等 DNA 小片段，将抗肌萎缩蛋白（dystrophin）中影响蛋白质表达的突变基因位点跳过，使蛋白质完成正常的工作。

但对于该疗法而言，反义寡核苷酸药物的递送效率是一大难题。对此，PepGen 表示，其开发的新型肽递送平台可实现高效递送，他们也正在运用这一递送平台开发一系列寡核苷酸疗法，包括针对 DMD、DM1 等疾病的治疗方案。

（来源：官网）

资料显示，此前 Sarepta 提交的数据中，服用 Exondys 51 后的 DMD 患者，体内 dystrophin 蛋白水平几乎没有提高，其表达量通常不及健康人的 1%，高剂量下表达量可达到 6.5%。而 McArthur 提到，PepGen 的新技术可以使患者体内 dystrophin 蛋白表达量提高 10%。虽然相比健康人，这一比例依旧很低，但 McArthur 表示，这一数据将对 DMD 患者产生深远的影响，使患者症状明显减轻。

“当患者 dystrophin 蛋白质水平达到 10-12%，你会看到患者要么不再需要坐轮椅，要么只是到晚年才需要坐轮椅，”McArthur 说，“这是我们追求的目标。”

治疗神经肌肉疾病只是小目标

2018 年，Matthew Wood 和 Mike Gait 共同创办了 PepGen，在其研究的基础上，进一步研发细胞穿膜肽技术，以提高药物向肌肉递送的效率。官网信息称，他们已经证明这一技术可高效地将多种治疗药物递送至骨骼肌、心肌、平滑肌、中枢神经系统等多种类型的组织。

同时，Matthew Wood 和 Mike Gait 也担任公司的科学顾问角色。

图 | 从左至右依次为 James McArthur、Mike Gait、Matthew Wood（来源：公司官网）

目前，PepGen 的在研管线覆盖了 DMD、DM1 以及 Nonsense-mediated mRNA decay、CNS Indications 4 种神经肌肉疾病，进展最快的为 DMD 候选药物 Exon51，将在明年一季度启动临床 Ⅰ 期试验。其官网提到，神经肌肉类疾病只是 PepGen 最初的方向，未来会将寡核苷酸疗法运用到更多疾病的治疗当中。

（来源：公司官网）

参考资料：

• https://www.fiercebiotech.com/biotech/pepgen-raises-113m-to-challenge-sarepta-dmd-build-neuromuscular-and-neurologic-pipeline

• https://endpts.com/oxford-spinout-raises-113m-in-bid-to-beat-sareptas-exondys-51-in-dmd-but-will-we-ever-know-if-any-of-the-drugs-work/

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