K.C.Nicolaou经典综述：全合成的艺术和科学
这篇综述写于2000年，由K. C. Nicolaou教授及其弟子D. Vourloumis、N. Winssinger以及Phil S. Baran撰写，长达78页，回顾了整个天然产物全合成的发展史，并为新时期的天然产物全合成做出了展望，是有机合成化学人士必读的一篇综述。
文献提到，除了少数例子，十九世纪的全合成多半较简单，而且主要集中在芳香族化合物上，合成仅仅是进行了一些官能团化而已。二战前的全合成开始涉及了一些很复杂的化合物和合成路线设计。
α-萜品醇，樟脑，托品酮，血红素，维生素B6，马萘雌酮（一种性激素）。
R.B.Woodward的代表性工作 (1944到1981)
E.J.Corey的代表性工作(1961到1999)
全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。番木鳖碱(strychnine)，一种有名的剧毒物质，By Woodward，J.Am.Chem.Soc 1954, 76, 4749-4751 和Tetrahedron 1963, 19, 247-288。
番木鳖碱(strychnine)的逆合成分析
在Woodward合成它以前，有一位化学家说，因为其庞大的分子结构它是目前最复杂的物质。Woodward的成功打开了有机合成的一个新时代。后来还有工作者对他的工作有一些改进。合成路线因为BBS这个媒体的关系，难以精确描述。路线：苯肼和3,4-二甲氧基苯甲醛用PPA关环，得到吲哚衍生物，曼尼许反应合成胺，接下来的四步因为杂环化学学得不好没看懂.//blush。然后是保护其它集团后断裂苯环得到羧酸，和吲哚环上的氮成酰胺，异构化后换个保护基，迪克曼缩合。这就得到了五个环的骨架了。然后几步是官能团转换，手性翻转，氧化，得到a-羰基醛，和环外的氮缩合，剩下的就是善后工作了。唉，不详细描述合成路线了，写的人和看的人一样累。
番木鳖碱(strychnine)的全合成(Woodward et al.,1954).
青霉素(Penicillin)大家知道其意义吧。从1928年发现它开始到后来在白衣天使的手中发挥其作用，它拯救了成千上万人的生命，应该是第一个抗生素。B-内酰胺的四员环结构到现在为止也是一个重要的抗生素结构。完成者：Sheehan and Henery-Logan ,J.Am.Chem.Soc 1957, 79, 1262-1263, J.Am.Chem.Soc 1959, 81, 3089-3094。
青霉素的逆合成分析和全合成(Sheehan et al., 1957).
利血平(reserpine)，能够对高血压，紧张和精神失调起作用。该物质有6个环，其中三个芳环，三个脂环。Woodward合成了它(JACS 1956, 78, 2023-2055；同期2657，TETRAHEDRON 1958, 2, 1-57）。其可圈可点之处就是用D-A反应然后断开双键得到了一个多官能团化而且具有立体选择性的六员环（六个碳上有五个官能团）。虽然Woodward没有提到在后来被E.J.Corey发展的合成子分析，他肯定在头脑中进行了详细的计划。该化合物的合成被认为无论观点还是付诸实践都极其漂亮。
利血平(reserpine)的逆合成分析
叶绿素a的全合成
VB12结构
VB12的合成由Woodward和Eschenmoser合作完成。所有与全合成有关的可以去看看这篇文献作者的大作 《Classics in total synthesis》，应该会详细介绍这些化合物的合成的。相关文献：Pure Appl Chem,1968, 17, 519-547；Pure Appl Chem,1971, 25, 283-304；Pure Appl Chem,1973, 33, 145-177；Science 1977, 196, 1410-1420等。其它文章通过相关引用去查吧。
海葵毒素结构
1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。
前列腺素 PGF 2a
大环内酯的人工合成似乎是一个难以达到的目标，连Woodward都在1956年说，因为它过多的手性中心。除了关于立体化学的困难外，还有如何形成一个大环的问题。基础有机里应该提到，五、六员环的构造是相对来说很容易的，而大环就困难了。经常要用稀溶液来让分子内反应可能性远大于分子间反应。erythromycin B（查不到中文名字，faint）的糖苷衍生物，erythrolide,EJ合成的时候再次显示了以环为模板的手性控制的威力。他以一个全取代的环己烷骨架作为中间体，经过几步后用过氧酸氧化得到了酯，在开环，进行下面的转换。从三甲基苯酚开始，破坏掉苯环的共扼结构，使其对位成为一个季碳，然后经过几次转换成为一个双环内酯(没看出其手性怎么控制的....不看原始文献恐怕不行)，然后是几次鬼斧神工的官能团变换，巧妙的获得了一个6取代的环己烷结构，拥有5个手性中心。保护羟基后用过硫二吡啶/三苯基膦活化羧基，接上一段儿，得到酮。再打开七员环（六员的被过氧酸处理以后当然七员了），构造了一个开链化合物，然后用羧基活化试剂给换个地方成环。很奥妙的，一个10个手性中心的14员环就这么搞出来了。看了暗暗的佩服啊。
erythromycin B的结构
如果有机会一定要看看E.J.Corey的全合成原始文献，今天看了他的五个全合成例子，才了解什么叫做科学和艺术的混合。漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。
银杏毒素B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔丁基，11个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8个而已，其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。
银杏毒素B的结构
ecteinascidin 743，从海洋生物中提取的一个物质，有着很奇特的分子结构，8个环，包括一个10员杂环，7个手性中心。据说它有抗癌活性，不过抗癌活性的物质发现的也不止一个了，癌症现在也还没有完全解决，哈哈。Corey看上它是因为其古怪的结构.生物活性和在自然界的稀少。在它的合成中Corey受到了生物化学的启发。其实模仿生物合成化合物的机理是一种很重要的方法，通常会带来一些使用温和试剂和温和条件，还能高收率不干扰其它官能团的方法。我前不久用了一个反应，是从生物合成脂肪酸中得到灵感诞生的，可以在50度用很温和的试剂延长两个碳链得到B-酮酸酯，很多官能团不影响。曼尼许反应就是一种仿生合成方法。描述这个的合成路线似乎吃力不讨好，不干了。
ecteinascidin 743的结构
aspidophytine，从发现开始25年都没有人解决它的合成。其最大作用是专杀小强等害虫。在阿芝泰克时代（墨西哥被西班牙占领以前的土著人）就开始使用。结构直到1973年才敲定。E.J和其合作者如行云流水般的完成了它的立体选择性全合成。原料简单，是个环戊烯酮衍生物，几步反应后开环得到一个有季碳的开链二醛。然后和吲哚衍生物反应，一步就做了三个环出来！这时候骨架已定。同样漂亮的一步就是羧酸和烯胺得到内酯。合成路线步骤少，漂亮，一个有六个环，四个手性中心的复杂杂环化合物竟然可以如此简单的合成，和当年托品酮合成有异曲同工之秒，绝对是天才神来之笔E.J的才气可见一斑。建议看看原文，令人惊叹的路线。
aspidophytine的结构
这篇文献毕竟不是Corey专版，讲的Corey的工作不算太多，不过也足够看出他的天分了，那些东西看上去通常都是无法下手的.....这周到此为止吧，还有实验呢，焦头烂额的。有一些看上去像条蜈蚣的分子挺有趣的，十几个环并起来形成一长条，侧链的基团就是蜈蚣的脚下周计划讲讲一些结构奇特的分子，比如立方烷什么的。我想科学不一定是完全追求实用性，弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有价值。K.C的工作的确不如E.J.Corey漂亮，看他的步骤总是比人家多。鉴于个人水平，还没办法更深入的体会他们的差别。
实在是对不起，水平有限加上BBS功能的限制，这个全合成的精妙之处无法传达给大家。不过我还是建议学有机的多看几个全合成案例，如果视线局限在自己研究的一小片领域是不好的。当然不等于你要去做全合成。记得慕容家族的号称全部精通，其实不过一高档菜鸟而已，好用的还是自己本门的，练到精纯的功夫。当然单纯到只知道自己一派的武功，初入江湖就可能完蛋。
两性霉素B,一个大环内酯型抗生素，大约环上有40个原子，官能团和手性中心比前边E.J合成的一个大环内酯密度小，但是40个原子的环也是一个大麻烦。其合成过程中分为6段，然后挨个接起来。其中有好几段是天然产物转化来的哦，好像是木糖。全合成中用用天然产物，特别是已知而且易于得到的糖啊，氨基酸啊，真是超级省事——至少用糖不必去过多考虑手性控制吧？不过工作没E.J漂亮，这个是K.C.Nicolaou做的，步骤暴多，从木糖转化到某中间体就用了10步。
两性霉素的结构
brevetoxin B，不知道中文该翻译成什么，是红潮（因为营养等等因素造成的海洋浮游生物异常）现象中水里的有毒物质，11个环链接成一串儿，23个手性中心，结构相当有趣。所有环都是trans的，每个环都有氧原子。为了解决这个问题所做的功夫导致了一些新的方法的诞生，这些方法可以构造多环醚类，而且可以在全局角度看这类物质合成的问题。仍然是从天然产物甘露糖开始，构造了一个三环片断。然后从核糖衍生物开始，经过极其繁琐的步骤得到另外一个7环片断，对接。天然产物的特点是羟基通常是非常重要的官能团，能产生羟基的反应很重要，当然原料就带有多个羟基就更受欢迎了，所以糖类会成为可能的起始原料。