慢性移植物抗宿主病二线治疗 芦可替尼碾压其它常见二线选择

慢性移植物抗宿主病(GVHD)是异基因干细胞移植的一种常见严重并发症,如果糖皮质激素一线治疗失败,有效的二线选择不多,很多器官移植因此败北。

2021年7月,德国、意大利、以色列等国学者发表在《N Engl J Med》的一项研究,探究了芦可替尼治疗糖皮质激素难治性GVHD的疗效。

异基因干细胞移植慢性GVHD发生率高 其中一半糖皮质激素终失效
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慢性GVHD是异基因干细胞移植的主要并发症,30%~70%移植受者会发生,也是并发症和非复发相关的主要死因。慢性GVHD患者的身体、社会、心理和总体生活质量都会受损,且随着疾病日趋严重而日益恶化。

慢性GVHD的标准一线治疗包括全身糖皮质激素,然而,约50%的患者会演变成糖皮质激素难治性或糖皮质激素依赖性疾病,大大增加了不良结局的风险。慢性GVHD的二线治疗,各治疗机构间差异巨大。尽管指南提供了几种治疗选择,包括体外光分离置换法和霉酚酸酯,但还是建议将这些患者纳入临床试验。

目前,依鲁替尼是慢性GVHD唯一获批(美国和加拿大)的二线疗法,其获批是基于1b-2期、开放性、单组试验(42名患者)。该试验显示,最佳总体应答率67%和症状缓解。然而,由于没有来自大规模随机研究的数据,尚未确定标准二线治疗。

在回顾性调查中,芦可替尼(Janus激酶[JAK1-JAK2]抑制剂)对糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者显示出潜在疗效。然而,缺乏3期随机研究的可靠数据。

3期随机试验:芦可替尼二线治疗慢性GVHD应答率较常见二线治疗翻倍
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发表在《N Engl J Med》的此项3期、开放性、随机试验,在≥12岁的中度或重度糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者中,评估了芦可替尼(10mg,每日2次)vs对照疗法(研究者从现有的10种常用最佳治疗方案中选择)的有效性和安全性。

主要终点为第24周时的总缓解(完全或部分缓解)率;关键次要终点为第24周时的无器官衰竭生存期和改良Lee症状量表评分。

共329例患者接受了随机分组,165例患者被分配接受芦可替尼,164例患者被分配接受对照疗法。

第24周时,芦可替尼组的总应答率高于对照组(49.7% vs. 25.6%;比值比,2.99;P<0.001)。芦可替尼组的中位无器官衰竭生存期超过对照组(>18.6个月vs. 5.7个月;风险比,0.37;P<0.001),症状缓解率高于对照组(24.2% vs. 11.0%;比值比,2.62;P=0.001)。

截至第24周,最常见(发生率≥10%)的3级或更高级别不良事件包括血小板减少(芦可替尼组15.2%,对照组10.1%)和贫血(分别为12.7%和7.6%)。两组的巨细胞病毒感染和再激活发生率相似。

因此,在糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者中,芦可替尼可显著提高总缓解率、无器官衰竭生存期和症状缓解率。芦可替尼治疗的血小板减少和贫血发生率较高。

肺和肝的应答率很低 但总体应答仍有利
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REACH3是一项3期随机试验,显示芦可替尼在治疗糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD方面优于常见二线治疗选择,包括依鲁替尼和体外光分离置换法。在第24周,无论累及的器官如何,芦可替尼的总体应答率高于对照疗法(49.7% vs. 25.6%),最佳总体应答率更高(76.4 vs. 60.4%),应答持续时间更长,无器官衰竭生存期更长。

针对单个器官的分析结果显示,在大多数器官中芦可替尼的应答率高于对照疗法。两个治疗组肺和肝的应答率都很低,这突出了当这些器官受到影响时,治疗困难较大。然而,根据器官受累情况对总体缓解进行亚组分析表明,在接受芦可替尼治疗的患者中,难治器官的慢性GVHD并不妨碍其他器官慢性GVHD缓解,因此总体应答是有利的。

此外,改良Lee症状量表显示,芦可替尼组患者症状减轻程度大于对照治疗组患者。6个月时,根据NIH标准和改良Lee症状量表评分的改善来衡量,实现完全应答或部分应答与生存率更佳相关。早期数据未表明治疗组之间生存率有差异。需要更长的随访来评估芦可替尼对生存率的影响。

总之,该研究表明,在糖皮质激素应答不足的中度或重度慢性GVHD患者中,芦可替尼优于对照,总体应答率更高、无器官衰竭生存期更长和症状缓解程度更大。与对照组患者相比,芦可替尼组患者3级或更严重血小板减少和贫血发生率更高,没有观察到新的安全性线索。

(选题审校:应颖秋  编辑:丁好奇)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:

N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):228-238.

Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34260836/

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