肝癌根治术后辅助治疗方案如何选择？
我国是肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的大国，新发病例和死亡病例占全世界的50%以上。肝癌起病隐匿、恶性程度高、侵袭性强、初诊时约50%的患者已经是局部晚期或肝外转移，预后差。据统计，我国每年死于原发性肝癌的患者约有37.2万，仅次于肺癌，严重威胁人们的健康与生活质量。手术是肝癌最主要的根治性治疗手段，但术后5年总生存率(overall survival, OS )仅约为50% ,5年复发率可达60% ~ 70%乃至更高。因此，如何降低术后复发和转移，提高术后患者生存，成为目前重要的临床研究热点。目前有多种手段用于肝癌术后辅助，临床上该如何选择？
肝癌术后预后不良因素分析
综合文献报告，目前公认的肝癌术后不良预后因素包括：
切缘阳性或近切缘：这是术后复发最主要的不良预后因素，多项研究指出切缘阳性和窄切缘会增加肝内复发率，而切缘>1cm是影响肝癌患者无复发生存（recurrence freesurvival,RFS）率的独立预后因素。研究显示在一定范围内，切缘距离越宽者OS和RFS越高，其中切缘小于等于1cm或切缘阳性的复发率最高、预后最差。
微血管侵犯（microvascular invasion, MVI），也称微血管癌栓，主要是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团。《原发性肝癌规范化病理诊断指南》将MVI进行风险分级。M0级:未发现MVI；M1（低危组）：≤5个MVI，且发生于近癌旁区域（≤1 cm）；M2（高危组）：>5个MVI或MVI发生于远癌旁区域（>1 cm）.
肿瘤数量和大小 ：一般将肝内的结节的数量≥3个定义为多发结节 。多发结节和肿瘤>5 cm也是影响肝癌术后复发与转移的重要因素。多项研究表明，多发结节与肿瘤大于5cm的术后5年生存率明显降低。一项对184例肝癌术后患者的回顾性分析显示肿瘤大于5cm患者的的中位生存期与肿瘤小于5cm的中位生存期，分别为 36 个月vs117 个月。
术前AFP水平：术前AFP水平>400ng/ml是肝癌术后复发的独立预后因素。也有研究者将AFP与肿瘤直径之比 （a-fetoprotein-size ratio index, ASRI ）作为预测肝癌术后患者的复发风险， 研究结果表明术前 ASRI>20 是预测早期肝内复发的有效指标。
乙肝病毒负荷：乙肝病毒高负荷也是影响术后复发和生存的危险因素，其可能机制包括损害肝功能影响治疗耐受性， 以及多中心肝癌的发生等。
肝癌术后辅助治疗
胸腺法新：一项用胸腺法新用于肝癌术后的辅助对照研究，纳入了可切除手术的57例病人，随机分为手术切除与手术切除联合胸腺法新组。结果显示，联合组的中位OS与单纯手术组有所延长，10.0个月vs7.0个月。另一项研究也显示了同样的结论。小肝癌手术联合胸腺法新与单纯手术组相比，5年无复发生存期比例分别为53%vs32%。5年OS分别为82%vs62%。显示胸腺法新作为肝癌术后辅助治疗能带来生存获益。
索拉非尼：索拉非尼为多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖及抑制肿瘤新生血管生成的作用。多项研究显示，对于手术切除后具有高复发风险的肝癌患者，索拉非尼可有助于减少术后复发，改善患者预后。2018年ESMO上公布了一项评估肝癌伴MVI患者索拉非尼辅助治疗获益的研究。手术联合索拉非尼组的累积RFS（无复发生存欺期）率及累积OS率均高于单纯手术组，1年RFS
率提高51.1%，3年RFS率提高32.1%，1年OS率提高45.5%，3年OS率提高41.9%，表明术后索拉非尼辅助治疗可显著延长MVI阳性患者的术后生存，减少术后复发。另一项研究的结果与此相似，联合组与对照组的中位OS37.0个月vs24.0个月。但对低复发风险肝癌的术后辅助治疗中并没有取得阳性结果。2015 年随机双盲III期随机对照研究STORM研究并没有获得阳性结果 ， 该研究对 1 114例根治术后患者随机分为索拉非尼治疗组 （ 558 例 ） 和安慰剂组 （ 556 例 ），结果显示两组的主要研究终点中位 RFS 分别为 33.3 个月和 33.7 个月
仑伐替尼：仑伐替尼也是一种口服酪氨酸酶抑制剂，能选择性地抑制参与肿瘤血管生成和肿瘤生长的受体 ，作用靶点较索拉非尼更集中、抑制作用更强。一项III期临床REFLECT研究，仑伐替尼对比索拉非尼，虽然中位OS类似（13.6个月vs12.3个月），但中位PFS有显著提高（7.4个月vs3.7个月），ORR也有显明的提升（24.1%vs9.2%）。虽然从临床研究的数据看，仑伐替尼明显优于索拉非尼，但目前尚未见有仑伐替尼与索拉非尼用于肝癌术后辅助的头对头研究报道。
肝动脉栓塞化疗：目前较大样本的研究结果显示，术后TACE预防性介入对有高危因素的患者的DFS有潜在的获益，而对无高危因素，尤其符合Milan标准的患者受益不大。更有研究提出，TACE不仅不能预防肿瘤复发，相反引起肝功能损害或免疫功能低下。TACE联合全身化疗降低DFS，且更容易导致肝外复发。
碘[131I]美妥昔单抗：碘[131I]美妥昔单抗，一种用于导向放射治疗肝癌的碘[131I]标记的新型单抗。是全球第一个批准上市用于中晚期原发性肝癌的放射免疫靶向药物。能够特异性结合肝癌细胞膜抗原HAb18G/CD147，抑制肝癌转移与扩散。CD147抗原是细胞外基质金属蛋白酶的诱导物，在约60%的肝癌中都有表达，能够预测肿瘤转移和较差的生存预后。放射性核素碘[131I]能够特异性地在肝肿瘤区浓聚，发射的β射线持续内放射，最终导致肿瘤细胞死亡。
一项多中心的肝切除术后使用碘[131I]美妥昔单抗辅助治疗的随机对照多中心开放标签2期研究结果登顶《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》杂志。与对照相比 ，术后4-6周内进行一次肝动脉注射碘[131I]美妥昔单抗，5年RFS度为43.4%，而对照组仅为21.7%。在5年OS率方面，治疗组5年OS率为62.4%，而对照组为33.7%，前者的5年OS率是后者的近1倍。
图A为无复发生存曲线，图B为总生存曲线（碘[131I]美妥昔单抗（红线）组与对照（蓝线）
二组的2年复发率有显著的区别，治疗组与对照组的十年复发率分别为28.2%vs64.1%。如果术后二年内没有复发，则二组的5年生存率没有明显的差别。二年内复发影响了总生存时间。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗以及伊匹木单抗已经被批准用于黑色素的术后辅助治疗。目前已经有些免疫检查点抑制剂从一线治疗向肝癌术后辅助治疗进军，也有多个临床在开展。IMbrave 050是一项阿替利珠联合贝伐单抗用于肝癌术后的辅助治疗研究，虽然研究尚在进行之中，但已经看到了初步的疗效，期待T+A的Ta能像一线治疗一样，取得不俗的结果 。