北大学人| 高宁：蛋白质结构的解析专家
［编者按］ 从北大出发再回到母校任教，高宁带领课题组以响当当的科研成果回馈北大，杰青、长江特聘教授、生命科学学院副院长……盛名之下，高宁保持着一颗纯真朴素的科研初心。近日，北大融媒体中心的记者专访高宁，听他分享在科研、教学和管理工作中的难忘经历。
求学：燕园经历为赴美深造打下坚实基础
1996年高考，高宁选择了北京大学生命科学学院的生物化学专业。谈及当时的选择，高宁坦言：“那时候很流行一句话—— 21世纪是生命科学的世纪，所以那时候就想着如果分数够了就选择这个热门学科。”彼时，高宁对生命科学的学科前景和就业形势完全没有认知。他也想不到自那时起，自己就与这一学科结下了不解之缘。
在北大读书的日子简单但并不枯燥，高宁说，当时一个班里40个人有3个省状元，大家在学习中相互比拼追赶，老师们教书也十分认真细致。“非常感谢那个时候老师们给打下的坚实基础，在国内接受的基础主干课的扎实训练，为后来美国读博士期间的专业课学习节省了很多时间。”
燕园四年时光倏而流逝，高宁拿到了美国纽约州立大学阿尔巴尼分校的录取通知书，跟随著名的德裔美籍生物物理学家、2017年诺贝尔化学奖得主阿姆西·弗兰克教授学习。“当时弗兰克教授的实验室已经非常知名，他也是霍华德·休斯医学研究所研究员，我算是慕名拜师。”高宁回忆道，弗兰克教授的实验室尽管学生不多但成果斐然。“在美国念书的时候会感觉很‘自由’，但实际上它的学术体系在某种程度上是一种淘汰机制，我们每一个学生或者博士后都是一个独立的个体，教授不会干预很多，会创造机会让我们接触到专业领域的新鲜事物，所以这段学术体验还是十分难忘的。”
让高宁十分感动的是弗兰克教授对于学术严谨的态度，教授因为冷冻电镜数据处理方面的奠基性研究工作而闻名于世，日常工作非常繁忙，但是他依然对学生的学位论文非常负责。“我的博士论文有200多页，教授在一个会议间隙返回了论文的修改意见，我当时就被震撼到了，打印版的200多页的论文几乎每一页都会有大量的的亲笔修改，从科研论述到英文文法，他都看得非常细致。”高宁感慨道。
在美国攻读博士的5年时光里，高宁在弗兰克教授的带领下，真正进入了冷冻电镜技术的世界。“之前在北大完全没有接触过电镜，正是因为电镜三维重构技术的从二维的照片还原计算三维的分子结构的这一神奇过程吸引了我。”
高宁告诉记者，结构生物学是通过解析生物大分子的三维结构，进而研究其结构和功能的关系，理解生物大分子作用机制的学科，历史上应用最广的方法是X射线晶体学，但这项技术受制于研究对象必须是能够结晶的生物分子。近年来，冷冻电镜单颗粒技术迅速发展，已经成为生物大分子结构研究的主要工具。这项技术不需要蛋白质分子形成晶体，并且仅需要相对少量的生物样品，通过快速冷冻就可以获得生物大分子的天然状态，从而解析原子分辨率的生物大分子三维结构，还可以利用同一样品便捕获到不同的结构状态。
“冷冻电镜技术为生物学、材料学、化学等众多学科提供重要的技术工具，电镜大平台的建设也成为众多高校科研机构硬件‘比武’的主战场。更为重要的是，冷冻电镜技术已经逐渐成熟发展为现代生命科学领域的一项基本工具。”高宁说道。
成果：填补冷冻电镜分子结构研究多项空白
2006年回国后，高宁先后在清华大学和北京大学两所顶尖高校工作。在他看来，尽管国内冷冻电镜研究的起步较晚，但硬件平台和技术手段的发展非常迅猛。
高宁在实验中
2015年，高宁带领研究组和合作者一起在《自然》杂志上在线发表了研究成果，首次报道了真核生物DNA复制起始与延伸过程中DNA解旋酶核心组分MCM复合物的高分辨率冷冻电镜结构。这项工作关注的DNA复制起始过程中MCM2-7在复制起始位点DNA上组装形成的双六聚体复合物，是DNA复制调控的关键靶标，这一高分辨率的结构为复制起始中解旋酶复合物的组装、激活和调控的研究奠定了重要的基础。
“由于真核生物基因组十分庞大，其DNA复制具有很高的复杂性。DNA复制包含有一个起始阶段来为复制做准备，以保证基因组的稳定传递。复制起始的核心事件就是MCM复制解旋酶在复制起始位点的组装、激活。由于MCM复合物在DNA复制中的关键地位，在过去三十多年里，相关领域研究人员对其进行了大量的功能和结构方面的研究。但其高分辨三维结构的解析一直停滞不前，这在当时是其功能研究的重要限制因素。”高宁告诉记者，在2015年的研究成果中，高分辨的结构可以清楚的看到MCM双六聚体复合物的组装细节，并且回答了领域的多个悬而未决的科学问题。“这项工作我们课题组和合作者都付出了很大的努力，在研究的过程中也有着同行竞争的压力，但这也鞭策着我们‘快跑’。一场完整的‘硬仗’打下来，大家的信心和科研水平都有了很强的提升。”
2017年，高宁回到了阔别17年的母校燕园，带领北大学子继续攻关冷冻电镜的科研高地，他的课题组也成为国际顶级刊物的“常客”。仅2020年下半年，课题组就连续发表多项研究成果：7月，《自然·通讯》在线发布了课题组关于人源核糖体大亚基组装前体在出核前后时期的4个中间态复合物结构的研究，该成果作为目前人源核糖体大亚基前体的唯一结构工作，为进一步研究高等真核细胞的核糖体组装以及相关疾病提供了重要的结构基础；11月，《细胞·发现》杂志发表课题组关于人源DNA复制起始复合物ORC的冷冻电镜结构，从结构上部分阐释了人源复制起点识别复合物ORC的分步组装和逐步激活的分子机制。
高宁告诉记者，一项项成果的背后都离不开课题组成员之间的鼎力支持和与合作单位之间的无间配合。“中国生命科学的整体发展很快，学术界之间的沟通和合作还是非常有效率的，很多研究成果诞生的背后往往都有两家或者更多的合作单位，这种团结和高效的氛围也是推动中国生命科学研究水平不断提升的重要因素。”
挑战：科研管理与教学工作相得益彰
由于在冷冻电镜科研领域的突出贡献，2017年以来，高宁获批国家自然科学基金委杰出青年基金、入选教育部长江特聘教授，还获得了谈家桢生命科学创新奖等奖项。2018年，在科研领域富有成果的高宁开始担任北大生命科学学院副院长，分管科研和仪器平台，科研管理工作成为他人生中的新任务。
“这个新任务承担起来并不轻松，特别是每年几个基金申请或考核的重大节点非常繁忙”，高宁告诉记者，与之前单纯进行科学实验和数据分析相比，从事学院管理工作需要从宏观的角度去促进学院的科研发展，从拓宽科研经费的渠道到协助教师进行科研项目的申请，从与学校科研部门保持密切沟通到对接教师进行课题申请书的修改讨论，高宁参与到科研管理的每一步基础工作中。
在高宁看来，近年来，北京大学生命科学研究蓬勃发展，科研人员面向国家重大需求和人民生命健康潜心耕耘，“尽管这几年生科院发展的势头不错，在‘自然·指数’的学科排名中位列中国高校之首，但依然要保持清醒，我们目前有资源和空间的瓶颈，高质量的学科发展肯定不能靠人数、吃老本，北大生命科学与基础医学、临床医学在融合方面还有很大的提升空间，未来希望能够在学科融合和提质提效上取得更多的成果。”高宁表示。
除了研究者和管理者外，高宁更看重的一重身份便是教师。他目前担任研究生“冷冻电镜三维重构技术”课程的教学工作，课题组里有十余位本硕博各阶段的学生。“在课堂上讲课和带领学生成长是让人愉悦的过程，在传道授业解惑中我自己和学生有着双向的获得感，所以非常庆幸自己选择了教师这个行业。”高宁由衷地表示。
高宁（右一）与学生们在一起
在他看来，和20多年前自己的燕园苦读经历相比，现在的学生精神生活更加丰富多彩，互联网的广泛应用也使得接触国内外最前沿的科研变得十分容易。“这个时候就会更希望学生能够在各种‘诱惑’和‘选择’中保持一份恒心，做科研是苦功夫和冷板凳，需要‘会做’更需要‘会想’”。为了能使学生们更好地做到‘会想’，高宁和他的导师弗兰克教授一样，并不会过多地干涉学生的科研进程，他希望学生能够在相对自由的实验室环境中选择感兴趣的课题，广泛接触攻关领域的前沿问题，不断提升对课题的宏观把握能力——“多读、多想、多沟通，这是我对愿意投身科学研究的学生所提的要求。”高宁说。
回顾20多年的学术生涯，高宁庆幸自己生在了好的时代，无论是国家层面还是学校层面都高度重视生命科学的发展，在软硬件方面的投入十分巨大，国内学者也不辱使命在生命科学的很多领域取得了丰硕的科研成果。“现在就是总感觉时间不够使，希望能够投入更多的精力在带学生做科研上，把自己的经验毫无保留地传授给学生，把接力棒传下去，让学生成为更富成果、更具责任感的青年学人。”高宁真诚地表示。
来源：北京大学融媒体中心