张锋二度敲响纳斯达克上市钟！Beam Therapeutics上市涨10.29%
动脉网获悉，美国时间2020年2月6日，Beam Therapeutics登陆纳斯达克。张锋、刘如谦和J.Keith Joung时隔近四年再一次敲响了纳斯达克的上市钟。
Beam Therapeutics此次共发行10637500股，发行价为17美元，处于发行价格区间的最高位，共计募得资金超过1.8亿元。上市首日，开盘价24美元，较发行价上涨41.18%。Beam的股价最终停留在18.75美元，首日涨幅10.29%。
（走势图来自老虎财经）
2013年，CRISPR-Cas9系统的问世改变了此前基因编辑系统效率低下的局面，引发了一股基因治疗领域的发展热潮。在这场热潮中，作为CRISPR-Cas系统研究的领军人物，张锋的名字几乎代表了基因编辑领域的最高水平。而由他成立的企业，也就自然受各界瞩目。
同样是基因编辑，同样关注肿瘤和遗传病，Beam Therapeutics乍看起来就像是Editas的翻版。然而在技术核心，Beam手握的武器已经不仅仅是单纯的CRISPR-Cas9系统。
同时在研发策略上，Beam选择三线推进，充分发挥不同递送系统特点。这些新的策略或许会让Beam在未来的路上走的更远。
一场专利大战，博德研究所赢下美国专利
一个科研团队为两家不同的上市企业提供基础技术支持并不多见。对于一位科研工作者来说，其毕生所学能够支撑起一家企业完成成果转化已经很不容易。然而基因编辑正是这样一个难以置信的领域。
与Beam的三位主要创始人直接相关的企业有8家之多，足见三位创始人在基因编辑领域的技术积累。除了科研能力之外，张锋及其背后的博德研究所在一场专利大战中赢下的美国专利更是奠定了Beam的技术基础。
CRISPR系统作为细菌的免疫系统，早在20世纪90年代就已经被发现，但是在接下来的近20年时间里，科学家们却始终没有找到正确使用CRISPR系统的方法。直到Doudna团队2012年发表在Science上的一篇文章利用CRISPR/Cas9系统在原核细胞中成功实现了基因编辑，CRISPR系统的威力才开始初步显现。
2013年初，三个实验室相继证明CRISPR/Cas9系统可以高效编辑人类基因组，分别是加州大学伯克利分校的Doudna团队、哈佛大学医学院的George Church团队和博德研究所的张锋团队。其中张锋实验室进一步实现了可以一次性利用几段不同的向导RNA来实现对基因组的多点精确编辑，较其他两个团队都更加超前。
CRISPR/Cas9系统表现出的惊人能力远超此前的基因编辑系统，于是这一技术的专利迅速成为了关注的中心。面对这笔巨大的财富，Doudna团队和张锋团队都不甘示弱，纷纷拿出自己的研究过程和研究资料，试图证明自己比对方更早完成了相关研究。
最终，美国专利与商标局将关于CRISPR编辑真核生物基因组的专利授予了博德研究所。而在全球的其他地区，比如中国和欧洲，相关专利则由加州大学伯克利分校持有。
事实上，在专利纠纷发生之前，张锋、George Church和Doudna共同成立了Editas Medicine，希望能通过合作的方式解决专利纠纷。刘如谦和J.Keith Joung也同时参与了Editas的创立。
可惜没过多久，Doudna和张锋的专利大战爆发，Doudna离开了Editas，并创办了Intellia Therapeutics，后者也已经于2016年5月在纳斯达克上市。
一套团队，两家上市企业，三个核心技术
Beam的主创团队几乎与Editas完全一致，张锋、David Liu和J.Keith Joung都还在Beam的创始人团队中，只是少了George Church。
除此之外，Beam的主创团队还引入了一位来自ARCH的投资人John Evans，同时出任Beam的CEO。
John Evans此前还在Agios Pharmaceuticals担任高管职位，曾促成了Agios与Celgene之间的合作，帮助Agios获得了超过6亿美元的合作收益。
Editas的技术基础是最早发现的CRISPR/Cas9系统。Beam的技术基础则与Editas略显不同，其使用的基因编辑技术除了CRISPER-Cas9系统之外，还有Cas12b核酸酶为基础的DNA编辑技术和Cas13a核酸酶为基础的RNA剪辑编辑技术。Beam已经从哈佛大学获得了这两项技术相关专利的独家授权。
Cas12b与Cas9同属于CRISPR系统，Cas9属于Ⅱ类而Cas12b属于Ⅴ类。2019年1月，张锋团队在《Nature Communication》上发表的一篇文章首次披露了稳定的CRISPR-Cas12b切割系统，并找到了可以在人体环境中使用的Cas12b蛋白。
与Cas9相比，经过张锋团队重新编辑的Cas12b蛋白具有更高的切割效率和更低的脱靶率。并且Cas12b的分子量更小，更容易被递送到细胞中。
RNA编辑系统则被发现的更早一些，2017年10月张锋团队就在《Science》上发表了相关文章，使用经改造的Cas13b蛋白成功的进行了RNA编辑。随后其团队在该项研究的基础上，改良了RNA编辑系统，成功实现了A-I和C-U的编辑。
根据Beam Therapeutics在招股书中的披露，Beam与Editas之间有一定的专利许可往来。这项许可协议让双方可以或的一部分对方获授权的专利许可。Beam在该项协议中向Editas支付了18万美元的前期费用，并向Editas发行了A-1系列优先股约183万股和A-2系列优先股约122万股。这两家企业在主创团队的联系下产生了千丝万缕的联系，未来可能还会产生更多的合作机会。
扬长避短，三套递送系统构建三套产品体系
CRISPR-Cas系统是Beam的技术基础，基于核酸酶的基因编辑技术让Beam有能力应对一些目前临床上没有解决方案的遗传病。在细胞层面上，使用CRISPR-Cas系统进行基因编辑目前已经比较成熟。
但是在科研到产品的转化过程中，选择合适的递送方式让碱基编辑系统能够顺利的进入到布标细胞内起效，就是Beam Therapeutics在产品研发过程中要关心的核心问题。
Beam Therapeutics的主要产品管线
根据几种递送方式的不同，Beam构建了三个主要业务条线，分别是使用电穿孔法的血液疾病治疗和肿瘤细胞治疗，使用非病毒转染法（或称化学转染法）的肝病治疗，以及使用腺相关病毒（AAV）的眼科及中枢系统疾病治疗。
三种不同的递送方式构成了模块化的研发平台，使得Beam可以很好的控制自身风险，并增强其开发同类产品的能力。
对于大多数的药物研发企业来说，每款药物都是一个独立的产品，不同药物之间共通的模块组件并不多，相应的研发经验也常常不能复制到新药产品的研发中。
但是在基因编辑领域，不同疾病治疗上的区别主要在于修饰位点的不同，递送方式、生产工艺等部分的重叠性极高。因此在头部产品完成验证后，其相关部分的经验可以直接挪用到新产品的研发中，节约大量成本和时间。
在这样的成本优势下，Beam的“三线”同时推进又进一步提高了自己在研发上的稳定性。电穿孔法、非病毒转染法和腺相关病毒转染法是目前细胞转染中主要使用的转染方法，但是三者都有其局限性。而Beam则通过在不同的疾病类型中应用不同的技术手段，成功的规避了这些技术的缺点，让三种方法能各尽其责。
1、电穿孔法体外转染，研发血液疾病治疗和肿瘤细胞治疗
电穿孔法通过高强度的电场作用，瞬间提高细胞膜的通透性，从而促使细胞吸收周围介质中的外源分子，最终将DNA、RNA、蛋白等大分子转入细胞内。
电穿孔法的转染效率很高，但是只能在体外操作。因此Beam将电穿孔法应用于血液疾病治疗和肿瘤细胞治疗产品的研发中，在体外对造血干细胞或免疫细胞完成基因编辑之后，再移植到患者体内，从而达到治愈疾病的效果。
使用电穿孔法产品的研发是Beam目前管线中进展最快的一部分，已经度过了早期研发的阶段，进入了工艺优化的部分。这一部分产品也是目前Beam主要推进的管线部分，期望在2020年开展部分产品的体内概念验证，同时开始推动部分产品的IND申报工作。
Beam目前在血液病领域主要关注镰状细胞病和β-地中海贫血。对于这种严重的遗传病，Beam提供了两种不同的解决方案，对应三款相应产品。
第一种与2019年获批的Zynteglo类似，通过提高HbF的表达水平来回补血红蛋白的缺失。只不过Zynteglo是直接将HbF基因在细胞中过表达，而Beam则希望通过基因编辑突变抑制HbF蛋白表达的细胞因子的结合位点，从而重新激活HbF的表达。
Beam提供的另一种解决方案则是直接编辑β珠蛋白上的致病突变。他们在体外试验中已经证实，自己的技术可以修复40-70%的功能性突变。而相关研究表明，20%的突变修复就足以治愈该疾病。
在细胞疗法领域，Beam正在关注CAR-T治疗目前表现出的局限性，并着手研发同种异体的通用型细胞治疗产品。使用电穿孔法加多种向导RNA的同时作用，Beam可以同时对β2M、TRAC和PD-1三个基因进行编辑，起到防止自身免疫反应、提高T细胞表面受体表达和防止免疫抑制的作用。
2、使用非病毒递送手段，在体内治疗肝病
Beam Therapeutics提到的非病毒递送手段，主要指纳米脂质体递送。纳米脂质体核酸递送系统目前已经是一种比较成熟的递送系统。mRNA很容易被人体内环境中的RNA酶降解，并且难以被目标细胞吸收。
纳米脂质体包裹着用于表达基因编辑组件的mRNA，既可以起到保护的作用，同时可以通过细胞内吞的作用将mRNA送入目标细胞内部。
Beam准备开发一种领先的纳米脂质体制剂，用于将基因编辑组件的mRNA准确无误的送入肝细胞中。
纳米脂质体制剂也有其缺点，主要是生产成本较高不利于多次用药，而且运载分子的大小限制较高。因此Beam在肝细胞治疗领域主要瞄准了Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症和糖原贮积病1a型。这两种疾病都有着明确的致病突变，前者只有一个主要突变位点，后者有两个。对于这种较少位点的编辑工作，纳米脂质体的运载量完全足以在一次用药后完成治疗。这也就避开了纳米脂质体制剂成本高，运载量有限的问题。
3、使用腺相关病毒，治疗眼科和中枢系统疾病
腺相关病毒（AAV）是一种小型、无致病性的病毒，可以用于携带有效的治疗基因，从而成为了基因治疗的理想载体。科学家们对于腺相关病毒的研究已经持续了很多年，不同的腺相关病毒变体可以将基因片段递送至不同的组织或器官中，包括眼、肝、肌肉、肺和中枢神经系统等。
由于Beam使用的DNA碱基编辑器大于AAV载体大约4.5kb的包装极限，所以他们使用了一种新颖的分裂内含肽技术，将编辑器拆分到两种病毒中，随后使用两种病毒共感染来让细胞表达完整的碱基编辑器。根据Beam的实验结果，这一方法与全长的编辑器可以达到相同的编辑效果。
Beam目前正在使用这一方法研发治疗Stargardt病的基因治疗药物。这种罕见病通常由ABCA4基因的常染色体隐性突变引起，导致脂褐素（一种脂肪黄色素）在视网膜细胞中异常蓄积，最终导致光感受器死亡。其中，ABCA4基因上最常见的突变是G1961E点突变。
腺相关病毒已经在其他眼科疾病的治疗中起到了关键作用，但是由于ABCA4的大小过大，无法被包装到单个病毒中，不能用常规的过表达方法进行治疗。而基因编辑技术可以不受基因大小影响，直接修正ABCA4上的突变位点。
腺相关病毒的局限性在于其生产工艺尚不成熟，在大规模生产中很难保证产品质量的稳定性。眼科治疗产品的特点就是用药量小，因此对于大规模生产的要求并不高，刚好可以避开腺相关病毒目前的痛点。
产品均仍处于早期阶段，研发投入保持增长
Beam Therapeutics的主要财务数据
Beam Therapeutics的所有产品目前都还处于临床前阶段，但其研发投入已经初见规模。2018年全年，Beam在研发上共投入了3387万美元的资金，其中上半年投入了1416.7万美元。到2019年上半年，Beam的研发投入就已经上涨到了2185.9万美元。
Beam本次募集的资金也将继续投入到产品的研发进展中，包括现有产品的概念验证、IND申报和其他潜在项目的探索和启动。
Beam Therapeutics的上市前的融资历程
但目前来看，Beam的资金情况还非常健康。上市前的两轮融资共计募得资金2.22亿美元。其中ARCH Venture Partners和F-Prime Capital两家知名机构连续两轮参与了融资，在第二轮进入的还有GV、Eight Roads Ventures等机构。
基因编辑技术为很多无法治疗的遗传病提供了治疗的可能，因此国内外很多关注医疗领域的投资机构都在密切关注与基因编辑相关的基因治疗行业发展。在动脉网的统计中，基因治疗已经成为医疗健康行业中增长最快的细分领域之一。
*封面图来源：123rf
文 | 郝翰
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