口服胰岛素开启中国临床试验，加快推动上市步伐，将造福亿万糖尿病患者
如果要评选最具话题性的医药行业议题，口服胰岛素可能是最无争议的几个首选话题之一，在搜索引擎上，有接近300万个页面与此有关。其他的“超级话题”还包括阿尔兹海默症、渐冻症等等。
口服胰岛素能够成为“超级话题”，有许多原因：首先是群众基础广泛，全球有超过4亿糖尿病患者，仅在中国就有1亿以上确诊或待确诊患者；其次是口服胰岛素的发现能够极大改善现有治疗方案，尤其是糖尿病后期患者；还有一点是，口服胰岛素攻关持续时间长，绵延百年。
一家中国公司近期的动作，可能让关于口服胰岛素的讨论迎来历史性节点：3月27日，合肥天麦生物宣布，胰岛素领域的划时代新药——口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）获得中国国家药品监督管理局批准，即将展开中国地区临床试验。这意味着，口服胰岛素，或将正式与广大糖尿病患者见面。
一时间，问询也接踵而来：口服胰岛素百年探索，许多巨头折戟，为何天麦生物能够攻坚克难？临床试验将在何时展开，由谁领导，阶段性计划如何？口服胰岛素何时正式进入量产，与患者见面，定价多少，医保能报销吗？
动脉网全程参与了天麦生物口服胰岛素胶囊临床试验发布会，并就以上问题采访了企业负责人和技术专家，获得了患者和市场关心的答案。
胰岛素是糖尿病中后期必须用药、不可替代
胰岛素的故事，还得从糖尿病说起，糖尿病古已有之，最早见于公元一千五百年前古埃及的记载。但是直到20世纪初，糖尿病的发病机制才被科学实验证实，患有糖尿病的患者缺少一种胰腺产生的物质——insulin，即胰岛素，所以其血糖长期高于正常值。
由于发病机制不同，糖尿病又可分为1型和2型，1型是自身无法产生胰岛素或者无法产生足够多的胰岛素，属于先天性自体免疫性疾病，大多在婴儿及青少年时期发病；2型糖尿病是细胞对胰岛素反应不正常或者没有反应，本身胰脏没有病理问题，但随着时间推延，胰岛素分泌可能变得不足；2型糖尿病又叫成人糖尿病，发病危险因素包括体重过重或缺乏运动。
2型糖尿病约占糖尿病患者90%左右，1型糖尿病和妊娠期糖尿病约占10%。不过无论是1型还是2型，胰岛素治疗均是重要治疗方案。1型糖尿病患者由于体内胰岛素绝对不足，因此需要终身使用外来胰岛素治疗；2型糖尿病则需要在后期使用胰岛素控制血糖。
中华糖尿病杂志2018年1月刊，2型糖尿病高血糖治疗简易路径指出：2型糖尿病初期以单药治疗（二甲双胍）为主；中期转为二联治疗，即二甲双胍配合注射类药物（胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂）；三联治疗方案是二甲双胍加上上述不同作用机制的两种药物；更后期是胰岛素的多次注射，包括基础胰岛素、餐时胰岛素，每日需多次注射。
胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代。一旦患者血糖长期控制不佳，很可能会导致严重的并发症：糖尿病视网膜病变将导致患者失明、糖尿病肾病将导致患者慢性肾功能衰竭，糖尿病诊断10年后常伴随明显的临床糖尿病神经病变、心血管疾病也是2型糖尿病患者的常见并发症、严重时糖尿病足将为患者带来截肢的风险。
胰岛素的发现和应用在为糖尿病患者带来福音的同时，也带来了新的烦恼——长期注射的痛苦，对注射时间的严格要求带来的不方便，使得部分患者对注射胰岛素的依从性不理想。也正是因为如此，自胰岛素发现以来，科学家们期望以更温和、方便的方式应用胰岛素，包括注射技术和装置的更新，口服、吸入等给药方式等。其中尤以发展口服胰岛素最具吸引力。
技术突破，口服胰岛素胶囊将造福全球糖患
多年来世界各国药物学家一直致力于胰岛素新给药途径的研究，在口服、鼻腔、透皮、直肠和口腔黏膜给药系统等方面已有了一定进展。其中，口服给药是最方便、最易被患者接收的给药途径。但胰岛素的口服给药研究存在一些问题：易被胃酸及胃肠道的各种酶降解；难以透过胃肠道上皮细胞膜等。口服胰岛素的研发一直是这一领域公认的难题。
口服胰岛素技术门槛高，其中，开发已进入较成熟阶段的是在美国纳斯达克上市的以色列Oramed医药公司研发的胰岛素口服胶囊。
Oramed公司研发的口服胰岛素胶囊是基于耶路撒冷哈达萨医学中心科学家30多年的研究，技术关键在于将胰岛素分子包封在固状胶态粒子中，避免药物在口服给药时被消化道水解酶降解以及胃酸环境对药物的破坏，同时成功找到一种在消化过程中抗失活的化合物，能使胰岛素穿过肠壁，并传输合适的治疗剂量。Oramed口服给药平台技术在对蛋白质进行保护的基础上与吸收促进剂相结合，提高了药物的转运。
根据前期研发试验数据显示，8名1型糖尿病患者每日服用3粒胰岛素口服胶囊，患者原本未获控制的血糖水平明显稳定。其安全性和耐受性均已在132名1型和2型患者身上被证实，该口服胶囊降低整体血糖水平，而没有引起任何严重的低血糖事件。（2013年全球糖尿病峰会报道）
Ⅱ期临床试验中，在健康人群中的药动学试验显示其吸收完全，能明显降低血糖及C肽水平，其起效迟缓，能维持作用达30分钟。该口服胶囊能作为一种外源性胰岛素供给体内，从而减少胰岛β细胞的负荷，给其休整的时间，其对2型糖尿病早期有良好的应用前景。（郑巧玲、李焕德，胰岛素非注射给药途径研究进展，中南药学2009年8月第7卷第8期，611-615）
2013年Oramed公司口服胰岛素产品在美国完成了IIa临床试验（安全性试验），于2015年在美国继续进行IIb临床试验（有效性试验）并已完成该临床研究。迄今为止已完成的临床研究，证实安全、有效。能控制日间、夜间血糖并减少用餐后的血糖波动。
Oramed公司已在欧洲、新西兰、南非等全球27个国家获得其口服药物核心技术专利保护，将被允许在欧洲以及承认欧洲药监局条例的主要国家作为1型糖尿病的治疗药物使用。2013年Oramed公司获得了中国国家知识产权局向其颁发的关于其口服药物核心技术专利。
目前，该口服胰岛素软胶囊已在美国完成IIb临床研究，正计划在美国FDA申请开展III期临床研究。同时，Oramed生产的口服胰岛素胶囊已获得中国国家药品监督管理局的批准，即将在中国开展临床试验。
中以企业合作，加速口服胰岛素产品商业化
自2010年开始，天麦生物与以色列技术团队进行合作，引进胰岛素种子和生产工艺，建立了自己的胰岛素研发中心，并按照cGMP的要求设计、建造了原料药工厂和制剂工厂，成功开发基因重组人胰岛素原料药和制剂产品。
2015年，天麦生物战略投资Oramed公司，并达成口服胰岛素产品线的合作。合作的主要内容是，构建蛋白质口服给药技术研发平台，并在此基础上，研发口服胰岛素、口服GLP-1类似物、胰岛素和GLP-1类似物联合制剂等一系列口服生物药物。以建立集新药研发、项目孵化、规模化生产、技术与融资服务为一体的产业发展平台。
天麦生物董事长高小明为此表示：“天麦生物和Oramed医药公司多年合作并成功推动口服胰岛素胶囊这一创新药得以在中国落地，这是一项伟大而又艰巨的系统工程。这也是该产品第一次在中国地区以及中国人种上的临床试验，这是胰岛素给药新途径的创新成果，也是糖尿病治疗领域的重大突破，必将为糖尿病患者的用药带来革命性的改变。”
天麦生物创始人高小明是胰岛素行业的“老兵”，有多年的从业经验。他从1995年就开始代理外资药企的胰岛素产品，并主导进行过胰岛素产品在国内的申报注册、上市推广等过程。“对胰岛素产业和糖尿病患者怀着赤诚之心。”
此次作为中以生物医药领域合作杰出成果的口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）进入中国临床，同时在合肥的生命科技园区内建成的辐射全球的口服胰岛素胶囊生产基地，标志着国家“重大新药创制”科技重大专项实施十五年来，我国生物医药产业研发创新能力与发展持续增强而获得不错的成效。
天麦生物已对整个口服胰岛素胶囊生产技术完成了引进、吸收与转化，进行了全产业链的技术整合，这包括整合了软胶囊制造、包衣、包装、放行检验等整个口服胰岛素生产技术，是汇集了以色列、法国、德国、瑞士、美国、印度等6个国家7个公司的高端科技和智慧的结晶。
天麦生物已经按照欧盟和中国GMP标准建造了两个车间——胶囊车间和SBTI（胰蛋白酶抑制剂）车间，实现了口服胰岛素胶囊从原料到成品全过程的自主生产。同时，也将建造符合美国FDA和欧盟标准的8亿粒胶囊规模的II期生产厂房，并加快推进口服胰岛素胶囊的商业化进程，为全球打造“中国制造”的高规格、高标准胰岛素产业化平台；推出更多的优质前沿胰岛素产品，为包括中国在内的全球广大糖尿病患者提供有效、安全、使用更为方便的用药选择。
中国临床试验启动，产品上市指日可待
中国工程院院士宁光教授将作为首席科学家参与口服胰岛素胶囊在中国的临床试验项目，他指出，口服胰岛素的出现有助于患者早期使用胰岛素并提高患者的依从性，从而更好地控制血糖波动，延缓并发症的发生和进展，对提升糖尿病患者的生活质量大有帮助，对于糖尿病治疗策略有着积极的影响。
其次，本次口服胰岛素胶囊以中国人群代谢为标准的临床研究，更加符合国人需求，要加快该产品在中国的临床进程，使其尽早地造福于中国的糖尿病患者。另外，引进治疗糖尿病的全球最新的给药途径药物，也有助于提升中国治疗糖尿病的水平。
同时，口服胰岛素胶囊在中国与美国同步进行临床试验，使得这一创新药物在中国的进程与国际接轨，大大加速新药在中国的上市并进入临床的时间，符合国家关于加快创新药物研发及产业化的政策，这将使得中国患者尽早使用到国际最新科技的医药产品，改善疾病状况。
关于具体的时间和日程安排，宁光教授指出，这次口服胰岛素项目在国内的临床研究分三个阶段，第一个要做一期临床，即上市前临床研究，已经经过国家药品监督管理局批准，在总的上市前研究中首先要做一个相当于一期临床的试验，也就是做药效和药代动力学的试验。第二个阶段要做一个小的桥接试验，然后再到三期临床，前两个阶段在瑞金医院进行，三期临床的时候会扩大到其他医院。
中国工程院院士宁光教授
宁光教授向动脉网表示，近年国家鼓励药品创新，实行优先审评审批政策改革，口服胰岛素胶囊符合优先审评审批的政策，有望从中获益。加上该项目已经在美国取得优异的临床试验结果，口服胰岛素胶囊有望2年内完成临床试验。
从市场应用前景看，全球胰岛素市场2016年规模已超过300亿美元，且呈继续增长态势。
同时，随着胰岛素产品在维持中晚期糖尿病患者的胰岛素补充、配合口服用药早用胰岛素等路径被开发，胰岛素产品在糖尿病用药中的重要性和市占比将进一步凸显。口服胰岛素胶囊项目成功后不仅可以分享糖尿病市场的容量增长，更重要的是对注射胰岛素的补充或替代，市场容量将有巨大想象空间。
文 | 高康平
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