究竟是冬天还是在春天？小分子药物的优势与突破 / 四六文摘

近期，华兴资本第七届医疗与生命科技领袖峰在上海举行。香港交易所首席中国经济学家巴曙松、华领医药创始人兼首席执行官陈力、歌礼制药董事长兼首席执行官吴劲梓、信立泰药业总经理叶宇翔、以及亚盛医药联合创始人、董事长兼首席执行官杨大俊等在内的超过100位重磅嘉宾上台分享。

在以“回归需求，融合创新，迎接小分子药物的春天”为题的圆桌论坛上，参加圆桌讨论的几位嘉宾从小分子药物的优势、发展方向、投融资等角度讨论了小分子药物领域的概况。嘉宾们普遍认为，相比于大分子药物，小分子药物仍在多个方面保持着自己特有的优势，并且近几年小分子药物研发方面也有诸多突破。

本场论坛由招银国际董事总经理周可祥主持

参与嘉宾包括

英派药业总裁兼首席执行官包骏

晨兴创投执行总经理黄璐

轶诺药业创始人兼首席执行官江磊

先导药物创始人、董事长兼首席执行官李进

药捷安康董事长兼首席执行官吴永谦

大小分子药物之争：小分子仍有多方面优势

全球最畅销的十个药物里面有八个是大分子药物，小分子药物似乎已经在大分子药物的持续施压中败下阵来。但是嘉宾们对小分子药物的态度更加乐观。他们普遍认为，与大分子相比，小分子药物仍然在靶点、制剂、成本等多个方向上保持着自己的优势。

包骏认为，从整个市场的角度上看，FDA去年批的药中有三分之二依然是小分子，近期一些50亿美金以上的大交易也都是小分子。另外小分子药物大部分都是口服制剂，有助于提高患者的依从性。

黄璐从靶点的角度分析了小分子药物的优势：“有很多的创新靶点在细胞内，甚至在细胞内的某一个细胞器里面，比如说线粒体。这些位置大分子是进不去的。从这个角度来说，小分子的机会更多一些。”李进补充到，除了细胞内疾病领域外，中枢神经领域也有明显未满足的需求，小分子在这一方面有独特优势。

江磊在此处提到了小分子药物的成本优势。从研发速度来说，大分子在临床前确定候选化合物可能比小分子看起来要快，但是大分子在CMC阶段要复杂得多，成本也要高得多。“小分子工艺开发相对成熟，我们经常说只要能把分子画出来总是可以合成出来的，这跟大分子还是不太一样。”他说。

作为圆桌讨论的主持，周可祥对这一话题做出了中肯的总结：“小分子药物和大分子药物其实没有路线之争，关键是能不能做出有差异化、满足临床需求的产品。对于肿瘤这样复杂的疾病，单一的药物若想取得特别好的疗效，几乎是不现实的，所以小分子药物和大分子药物结合也许是更好的选择。”

小分子靶向药的迭代只是一方面，新技术正在为小分子药物领域带来突破式进展

小分子靶向药近几年不断迭代，以肺癌的靶向药EGFR为例，从第一代到现在已经有第四代靶向药了。这样的迭代情况是不是会一直持续下去？同时不断迭代的靶向药物越来越特异性地针对靶点的不同亚型。但这样的研发方向仅仅解决了某些特化的问题而不是共性的问题。肿瘤有一些共同的生物学特征，小分子药物能否基于共性的问题去研发一个适应症范围更广的药物？

药捷安康董事长兼首席执行官吴永谦认为，面对现在多代靶向药的耐药性问题，在靶标蛋白突变类型增多的情况下，研发者们需要改变思路。癌种里面有异质性非常高的癌种，在这些不同的癌种中，可能免疫肿瘤、不同机制药物联用，或者是小分子多靶点抑制剂的思路更加好。

李进认为，某些突变型靶点被认为是导致这个疾病的关键因素。针对于这些突变型靶点研发药物并不完全是错的，至少已经被证明有治疗效果。另一方面也有人在考虑共同的机制，如果能把这个问题解决，也许就能针对很多肿瘤共性的东西。

李进在讨论中还提到，近期不可逆共价型分子开始带来重大的靶点突破，比如以阿斯利康Tagresso为代表的EGFR激酶抑制剂、安进临床阶段的KRas抑制剂等。“平台技术创造新型分子实体，特别是近几年我们参与做的编码化合库确实开辟了一些可能性，可以在相对短的时间之内，在一般可以接受的投资额度下，创造出多种分子形态，而且很快筛选并发现它的应用。”他说。

投融资环境转冷，投资机构需要在“人与事”之间找到平衡

在大环境的影响下，近期投资创新药的机构都变得非常谨慎，对投资标的十分挑剔，对估值也比从前更加敏感。在这样的情况下，企业和投资人该如何掌控自己的投融资情况。

黄璐认为，做创新药领域的早期投资，要在人和事之间找到平衡。所谓的“事”是投创新的技术。创新性强的东西不一定是最新的技术，新技术会有很多问题没有被发现，在临床转化过程中不确定性比较高。应该更多关注被充分研究了的，到了比较成熟可以转化阶段的次新技术。所谓的“人”是创新药研发需要各个专业的人组合在一起，团队中的成员最好共事磨合过。要在人和事上做好平衡，才能做好创新药投资。