驱之不散的复阳阴影：究竟是终身带毒，还是二次感染？| 117疫情观察
新冠病毒感染者康复后的“复阳”问题可以说是人们最担心的威胁之一。关于复阳的原因，大致有三类假说：患者终身带毒；愈后二次感染；核酸检测到的是不具活性的“死病毒”。第一种不禁令人想到大名鼎鼎的水痘病毒，幼年发过水痘后，潜伏在体内等中老年又发作为带状疱疹。第二种则为疫苗研制蒙上了阴影：如果容易二次感染，疫苗的效果岂不是大打折扣？好在，从目前的证据来看，复阳更可能是核酸检测的问题：病程后期体内病毒RNA量会自然波动，检测到的是不再具有感染力的“死病毒”。
撰文 | 史隽
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（截至发稿时的最新数据）
过去两个月，经常听到关于“复阳”的传闻：有些新冠肺炎的病人核酸检验阴性，宣布治愈，过了几天，核酸测试又阳性了。
《生活时报》曾经报道过在武汉的一家三口康复以后都再次复阳。
3月份的时候，《南华早报》（South China Morning Post）报道说，武汉的医生发现，新冠肺炎康复患者约有3-10％在出院后会被再次检测出阳性[1]。
武汉同济医院的院长王伟则称，在一个小规模的流行病学调查中发现，147位新冠肺炎康复患者中有5位（略高于3％）在康复后核酸检测再次呈阳性。这些人都没有任何症状，他们的家人和亲属朋友也都没有被感染。因此，目前没有证据显示复阳的新冠肺炎康复患者对其他人具有传染性，但这个结果还需要更大规模的流行病学研究确认。
不只是武汉发现了复阳患者。截至4月19日，韩国至少有179位病人在病愈解除隔离后不久又被查出核酸阳性[2]。复阳患者中20多岁的年轻人占比最高，有41例（22.9％），其次是50多岁的患者，有32例（17.9％）。截至4月30日，韩国至少有292位病人复阳[3]。
韩国CDC (KCDC) 的副主任权俊旭说，到目前为止，没有迹象表明复阳的患者具有传染性，尽管其中约有44％的患者表现出轻度症状。据研究，在最初的137例复阳患者中，61例表现出轻度症状， 72例无症状，另外4例仍在观察中。
KCDC4月17日发布的初步测试结果发现，复阳患者是在宣布康复并解除隔离后13.5天 (平均值，个别人甚至长达35天）时被发现复阳的。
图：4月27日韩国“复阳”事件的报道
因为有越来越多的复阳病例，世卫组织在4月12日宣布将会调查复阳事件。世卫组织的指南建议， 新冠肺炎患者如果间隔24小时以上两次核酸检测阴性就能出院。而这些复阳患者的出现，意味着这个出院指标需要重新衡量。很多国家都建议出院患者在家继续隔离两周，来确保体内的病毒已经被清除干净。
科学家们对新冠病毒的理解还处在最初级的摸索阶段，很多问题的答案都还未知。
回想从一月份武汉暴发以来，返朴的科普文也经历了一段认知发展过程：起初的文章完全借鉴别的冠状病毒——尤其是SARS冠状病毒 (SARS-CoV-1)——的研究数据，到逐渐有新冠病毒数据的出现；从潜伏期传染到真正的无症状感染者的出现；致死原因从肺炎到血栓和全身器官衰竭。
以前日记说过，美国的新冠权威Anthony Fauci在一个采访中说，在他50多年的传染病研究生涯中，从未见过像新冠病毒这么mysterious (神秘) 的病毒。很多科学家都认为新冠病毒是近几十年来人类遇到的最具挑战性的病原体。
为什么会有复阳的现象出现？原因还没有完全弄清楚，目前的猜测有三种：
（一）核酸检测
核酸检测用的RT-PCR法是检测病毒的遗传物质RNA，即使是“死”的病毒残片的RNA也能被检测出来。RT-PCR阳性不代表患者体内就存在“活”的病毒，能够传染别人。只有从人体内能分离出活的病毒，才能说有传染的可能性。
事实上，中央指导专家组成员、北京朝阳医院副院长童朝晖就说不能从复阳患者身上分离出“活的”病毒。
韩国KCDC调查了来自同一家庭的三位复阳患者，也不能从这三位患者体内分离出活病毒。
德国著名的病毒学家Christian Droston前几天在Twitter 上针对“复阳”的说法表达了自己的观点。他认为“复阳”其实是病程后期体内病毒RNA量的自然波动，而不是病毒真的重新复活了。
支持这个论点的数据来自《自然》（Nature） 的一篇文章，Droston正是通讯作者之一[4]，见下图。
图：来源于参考文献[4]。
图中是来自9个COVID-19患者的痰、咽拭子、粪便样本中核酸检测到的病毒浓度。
这些病人来自于一个传染簇，第一位病人“d” 传染了其余8位，全都在德国慕尼黑的一家医院接受治疗。这些病人都是轻中症，只有2位病人肺部有轻微炎症。所有病人出现症状7天以后就好得差不多了，三周以后，所有病人都已经完全恢复了。然而，其中6位病人的痰和粪便的样本仍然是核酸阳性。
所有病人的咽拭子样本，在出现症状的最初几天，检测到的病毒浓度最高。到了病程后期，很多病人，例如病人“a”“b”“d”“e”，一旦检测到的病毒浓度降为0以后 (核酸阴性)，就能保持后面的结果都是阴性。
然而有些病人，特别是病人“g”，核酸检测会自然地在“阴性”和“阳性“之间波动。
另一方面，核酸检测的结果会受试剂盒敏感度的限制，不同试剂盒的敏感度不一样。虽然RT-PCR法总体来说是一个非常灵敏的检测方法，但是也有最低阈值：样品中病毒RNA要超过10个才能被检测出[5]。一旦样本里的病毒量低于试剂盒能够检测出的最低量，就会读出“阴性”结果，但这并不代表样本里面病毒的量是绝对的0。
因此，Christian Droston认为偶然发现的“复阳”只是样本里病毒浓度的正常波动 ，再加上核酸检测方法敏感度的限制造成的。
当然，还有一种可能是测试出错了。如果测试有误，可能会得到假阴性或假阳性的结果。测试出错的原因有很多，包括取样时候取的量不够，试剂盒里面的化学物质出问题了，试剂盒要识别的那段病毒RNA序列突变了，结果无法读出……等等。
然而韩国KCDC的副主任说，韩国的医生对复阳患者又重新测试过了，应该不是测试的问题。韩国的专家也不认为这是韩国的核酸试剂盒的质量问题。韩国的核酸试剂盒已大量出口，至少有120个国家从韩国得到人道主义援助或购买试剂盒。韩国在3月份出口了价值4,860万美元的试剂盒。
（二）潜伏的病毒被重新激活了
韩国KCDC认为，复阳是因为某些人的病毒很可能潜伏在身体内，然后被重新激活，这可能与个人免疫系统有关。有些患者携带病毒的时间比大部分人长，当有其他潜在的健康状况或者免疫系统较弱的时候，这些新冠病毒可以摆脱压制，重新复制。目前还没有有效地杀死或者抑制病毒的方法，而且每个人可以释放病毒的时间可能不同。
潜伏的病毒重新被激活的一个典型的例子是会引起水痘 (chickenpox) 和带状疱疹 (shingles) 的水痘带状疱疹病毒 (varicella-zoster virus)。虽然水痘和带状疱疹是由同一个病毒引起的，但它们并非同一疾病。水痘是一种较轻的影响儿童的疾病。第一次感染水痘带状疱疹病毒后 (通常是儿童)，就会得水痘，康复以后，水痘带状疱疹病毒会潜伏在脊髓和大脑附近的神经组织中，保持“休眠”状态。很多年以后，当能够压制病毒的免疫能力变弱的时候，该病毒就可能重新复活，引起带状疱疹。带状疱疹的症状要比水痘让人痛苦得多，甚至造成长期神经痛。据统计，三分之一的人在一生中会得带状疱疹，在85岁及以上的人中，至少有一半的人患有该疾病。
最近还看到一条央视新闻：武汉出现了30多名常阳患者。但是报道没有说能不能从这些患者的样本里分离出活病毒，所以也不能确认这些常阳患者是不是仍然有传染性。
图：央视新闻关于常阳患者的报道
这些复阳和常阳的报道都暗示了部分新冠肺炎的康复患者有长期带毒的可能。
这不禁让人想起了一个传奇故事：伤寒玛丽。
伤寒玛丽是一个名叫Mary Mallon (玛丽·马伦) 的单身女性。玛丽1869年出生于爱尔兰，15岁左右移民到美国纽约。起初她给人做女佣，后来因为做得一手好菜，被好多有钱的家庭聘为私人厨师。
1900年，她在纽约州的一个小镇工作，上岗两周，就有居民得了伤寒。1901年，她搬到曼哈顿，很快新雇主家开始有人发烧和腹泻，洗衣工甚至死了。之后，玛丽又去一位律师家做厨师，该家庭8个人中有7个人生病后，她离开了。1906年8月，玛丽又受雇于长岛牡蛎湾（Oyster Bay）的一个家庭，两周之内，这个家庭的11位成员中有10位因伤寒住院。随后她又换了好几次工作，另外3个家庭也发生了类似的情况。
1906年夏天，纽约一位富有的银行家查尔斯·沃伦（Charles Warren）带全家去牡蛎湾避暑，雇佣了玛丽做厨师。8月底，查尔斯的一个女儿最先感染了伤寒，随后全家11人中有6人因伤寒而倒下。玛丽随后又换了好几个雇主，而她的雇主们往往不久后都会染上伤寒。
夏天结束的时候，查尔斯身体恢复健康，回到城里。度假屋的房主怀疑自己的房子是不是藏有某种可怕的病菌，聘请了一位公共卫生官员乔治·索珀（George Soper）来调查。通过仔细阅读查尔斯的家庭记录，乔治把目标锁定在玛丽。他赶回纽约，查阅卫生记录，发现雇佣玛丽做厨子的8家之中有7家都出现过伤寒病，总共有28人发病，3人死亡。
乔治想让玛丽交出粪便、尿样和血样来分析，证明自己的推断，但遭到了强烈的反对。玛丽说自己的身体好得很，而当时“健康的带菌者”的概念也几乎闻所未闻。
收集了很多证据以后，乔治终于说动了纽约地方卫生官员。警察和卫生官员花费了好大的力气将玛丽送进医院，医院的检验结果证实了乔治的怀疑：玛丽是伤寒杆菌的携带者。
玛丽因“威胁公共健康”而被捕。经询问，她承认自己几乎从未洗过手，但这在当时并不罕见。随后的三年她被隔离在纽约北兄弟岛 (North Brother Island) 的一家诊所里。
隔离期间，医护人员猜测她的胆囊中存在大量伤寒细菌，建议摘除胆囊，但被她拒绝了，原因是她不相信自己患有这种疾病。她也不愿意换工作。
1910年，玛丽终于同意以后不再做厨师，并且会做好卫生措施，避免传染跟她有接触的人，被政府释放。
玛丽开始做洗衣工，可是挣的钱比厨师少很多。于是她把名字改成布朗夫人 (Mary Brown)，又重新做起了厨师。无论她在哪里工作，哪里就会暴发伤寒。但是，因为她经常换工作，卫生官员并没有找到她。
直到1915年，玛丽再次引发了纽约市一家妇女医院的伤寒暴发，25人被感染，2人死亡。警察这次找到并逮捕了她，并将她送回北兄弟岛隔离，可是她仍然不愿将胆囊摘除。
随后的23年多，玛丽都被隔离在医院。1932年她患中风瘫痪了。六年后，她因肺炎（而不是伤寒）去世。验尸发现她胆囊中存有活伤寒细菌的证据，证实了三十年前的猜测。
20世纪上半叶发现的其他健康的伤寒细菌携带者包括：意大利人托尼·拉贝拉（Tony Labella），他传染了约100多人（5人死亡）；被称为“伤寒约翰”的登山向导，他感染了约36人（2人死亡）；还有一家餐馆和面包店老板Alphonse Cotils。
伤寒是由沙门氏细菌引起的。现代医学的发展，已经有很多抗生素可以有效治疗伤寒，其中包括环丙沙星 (Ciprofloxacin)、阿奇霉素 (Azithromycin) 和头孢曲松 (Ceftriaxone) 等。
新冠病毒会潜伏在体内，还能时不时地被激活——“终身带毒者”存在的可能性还有待科学证实。但希望，即使是最差的结果，有“常阳患者”的存在，现代医学也能想出办法，彻底消灭这些患者体内潜伏的病毒。这样，这些患者不用像“大熊猫”一般被长期隔离，普通大众也不用担心被传染的风险。
（三）二次感染
潜伏的新冠病毒被再次激活，这听着很吓人，但是，也比另一种可能性——二次感染 —— 好多了。二次感染意味着疫苗的效果可能不会很好，群体免疫的理论也岌岌可危。
当人感染病毒恢复后，身体通常会产生针对这个病毒的抗体和有记忆力的免疫细胞。这些免疫反应让身体记住了如何对付这个病毒，可以预防被同一病毒再次感染。
虽然科学家们已经发现很多新冠肺炎的康复者体内会产生能够中和病毒的抗体 [4]，但也不能排除不产生抗体，产生抗体浓度太低，或者抗体很快消失的个别病例。因此也有人提出，复阳其实是被二次感染了。
韩国KCDC计划从 400位新冠肺炎的康复患者身上采血样，看他们体内到底有多少抗体，能在多长时间，起到多大的保护作用。
目前来看，新冠病毒变异的速度并不快，也没有很重大的突变，被再次感染的可能性很小。
前面所说的三个可能的复阳原因中，韩国首尔国立大学医院传染病科主任、医学教授Oh Myoung-don认为， “核酸检测”的可能性最大。“死”病毒可能需要几个月的时间才能被身体彻底清除，而核酸检测并不能区分开“活”或“死”病毒，因此很大可能这些复阳患者的核酸阳性结果只是检测到了这些死病毒的RNA，而不是病毒被二次激活。而这些患者在康复后很短时间内被再次测出核酸阳性，二次感染的可能性也很低。
但确切的原因还需要进一步的研究。
要知道这些患者复阳到底是因为“潜伏的病毒被激活”还是“二次感染”，其实有一个简单的方法：对同一个病人复阳前后取到的病毒样本进行测序分析。
上一篇日记里（参见《117疫情观察：详解病毒基因序列追踪流调大法 | 史隽·Ⅶ》）讲过，新冠病毒平均每个月突变两次。对最初感染时和复阳以后的得到的病毒样本都进行测序，就可以比较前后两者的基因序列。
如果是潜伏的病毒被激活，很大可能两个样本的病毒基因序列是一样的，因为病毒在潜伏的时候没有大规模复制，也就没有机会引入突变 (突变大多是在复制过程中出错引入的)。当然不能排除很小的几率，同一个病人的病毒在潜伏前后的复制过程发生突变，但这种例子应该不会很多，而且第二个的序列一定是在第一个序列的基础上增加了突变 (个人觉得顶多1个突变)。
如果是二次感染，很大可能两个样本的病毒基因序列是不一样的，甚至可能会是不同的病毒族谱。通过测很多复阳病人，就可以大致算出哪种可能性较大。
新冠病毒实在是太新了，很多问题的答案目前还是未知，需要进一步的科学研究来阐明。
和新冠病毒交手的第一回合，人类被迫居家。希望这下一个回合，人类能把病毒打回老家。
参考文献
[1] https://www.scmp.com/news/china/society/article/3076989/coronavirus-10pc-recovered-patients-test-positive-later-say .
[2] https://nypost.com/2020/04/19/179-recovered-south-korean-coronavirus-patients-tested-positive-again/ .
[3] https://nypost.com/2020/04/30/dead-coronavirus-particles-may-cause-positive-test-results/ .
[4] R. Wölfel et al., Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature, (2020).
[5] V. M. Corman et al., Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill 25, 2000045 (2020).
《返朴》新冠病毒专题
特 别 提 示