【必读】空调净化系统的技术要求

推动制药行业建立起符合最新国际先进标准的合规、高效、实用的确认和验证管理体系。

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制药企业的净化空调是大型空调中的一种，相比于其他普通空调系统，它的控制要求更为严格，不仅对空气的温度、湿度和风量有严格要求，还对空气中所含尘埃粒数、细菌浓度等均有明确限制，同时还需控制不同等级区域间的压差，以保证内部洁净空气不被污染和交叉污染。

 法规指南

• 药品生产质量管理规范（2010年修订）
• 厂房设施与设备：药品GMP指南 2011年8月
• 欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2003版
• (FDA) 联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则
• (FDA) 联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范
• (ISPE)良好的实践指南-空调系统，2009年
• IS014644-1 洁净室及相关受控环境—第1部分：基于粒子浓度的空气洁净度等级2015年12月
• GB/T 50243-2010 通风与空调工程施工质量验收规范
• GB 50019-2003采暖通风与空气调节设计规范
• GB/T 14294-2008 组合式空调机组
• GB/T 25915.4-2010洁净室及相关受控环境第4部分：设计、建造、启动

 用户需求

在概念设计阶段，用户应根据生产工艺、产品质量标准和相关法规要求建立一个HVAC系统的用户需求说明。一个良好的用户需求说明通过对设计单位和施工单位的约束，可以有效的减少设计过程出现的变更和缺陷以及后期代价高昂的施工变更和延期。同时，用户需求标准是生成设计标准的起始依据，为设计开发提供最初的技术参数，进而也是安装确认、运行确认、性能确认和工艺验证的基础，因此一个完善的用户需求标准是一个成功建造的开始，也是一个成功验证的前提。其内容至少包含下信息：

• 项目计划通过什么机构认证（如：欧盟、CFDA\FDA、WHO等），该项决定设计的标准。
• 产品和工艺的特殊要求 产品种是口服制剂、生物制品还是无菌制剂；产品是否为高致敏性或高生物活性；产品是否需要低温或低湿的生产环境；产品生产中是否有放热、产湿的工艺步骤；原辅料是否为易挥发、有毒或易燃易爆等。
• 洁净室关键参数要求 如：功能区的种类数量、温湿度、洁净级别、风量换气次数、自净时间、压差或气流方式等。
• 关键部件的要求 对系统中的一些关键部件（如：电机、风机、风阀、高效过滤器）指定供应商、型号、材质等。
• 系统调试与确认的要求 如：供应商资料的需求、竣工文件的需求、调试文件、确认文件的需求等。
• 施工要求 施工单位的资质、施工工艺、施工进度、施工管理。
• 每一个需求都应当有一个唯一的编号用以帮助追溯

8月13日广州场验证盛会，陈永波老师、叶勋老师、柴海毅老师、杨红莉老师将对“模块二：洁净空调及制药用水系统验证新趋势”进行精彩分享。

机组设计考虑

• 箱体的设计应能保证整个机组任何部位的冷凝水都能及时的完全排空，以防带来微生物生长的风险。对于存水弯的设计应考虑在机组最差工作条件下也能够将排水顺利排除防止出现积水，同时还能保证在机组有压力时存水弯中有水。
• 蒸汽加湿器会对加入空气中的水进行灭菌，因而比较合适。应尽量避免使用工业蒸汽，因为其质量和添加剂含量很难控制。
• 空调机组的内部不应有脱落物，缝隙尽可能小防止尘埃聚集。
• 空调机组必须容易清洁，而且能耐受相应的熏蒸和消毒。
• 初效、中效的压力检测装置的量程和准确度应合适。
• 考虑在采用PAO整体性测试（热发烟）时，能够降低新风量，使得进入系统的PAO烟雾量能满足过滤器上游挑战性试验的浓度。
• 考虑室外风压的影响，合理布置系统的进风口和排风口，防止交叉污染。
• 空调系统的余量设计建议不小于20%，以满足空调机组本身的风量偏差、风管漏风损失和克服风管过滤系统自身阻力。
• 送风风机建议采用变频风机以确保总送风量一致，从而确保换气次数不随着高效过滤使用时间的增加而降低。
• 在空调机组的关键组件的位置设计检修门，以供维修和检测需要。
• 应根据产品的风险评估确定风机备用的必要性，以及考虑使用备用电源系统，使风机在局部的断电情况下仍能维持设计正压。

 温湿度要求

健康的人产生的环境污染物很少，但一个人在燥热且不舒适的环境下工作的人就会释放大量的颗粒物质以及微生物，较高的温湿度又会加快表面微生物和霉菌的生长速度，对产品质量产生影响。

洁净室的温度与相对湿度应与药品生产要求相适应，应保证药品的生产环境和操作人员的舒适感。

当药品生产有特殊要求时，应按这些要求确定温度和相对湿度：

• 房间温度对于敞开和密闭操作来说都是关键参数。许多产品、物料以及工艺过程都具有较宽的温度范围。但是范围越宽，它们暴露的时间就越短。如果产品或物料需要存放或暴露较长的时间，那么影响就会显现。
• 房间的相对湿度会对暴露的产品或物料产生影响并使其吸潮，而对含水分的产品则几乎没有影响。

当药品生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在18~26℃，相对湿度控制在45%~65%。由于无菌操作核心区对微生物要求较高，对该区域的操作人员的服装穿着有特殊要求，通常进入该区域的操作人员会穿着两层洁净服，因此该区域的温湿度要求相对严格一些可按如下数值设计。

A级和B级洁净区：温度20~24℃，相对湿度45%~60%；

C级和D级洁净区：温度18~26℃，相对湿度45%~65%；

 风量和换气次数

非单向流的洁净室在空调系统设计中应用很广，该送风形式是通过向洁净室内送入足够量的、经过滤处理的洁净空气，与房间内的被污染的空气不断的混合，以排除、稀释室内的污染物，达到降低洁净室内微粒负荷的目的。由此可见，洁净室内用以稀释室内污染物、保持生产区环境洁净度要求的洁净空气送风量的微粒水平取决于室内污染物的发生量和洁净室内送风量，应取以下条件的最大值：

• 洁净送风量必须保证能满足生产所需的空气洁净度，包括为满足15~20分钟的洁净室自净时间所需风量；
• 有效去除洁净室内产生的热、湿负荷，保证房间的温湿度符合要求所需风量；
• 向洁净室提供的新风量，保证每人不小于40立方米/小时。

洁净室的通风状况通常可用“换气次数”这一较为直观的表示方法。换气次数和送风量通常使用如下公式进行换算：

在实际设计时，设计院通常会采用如下换气次数：

• D级区域：15-20次/小时
• C级区域：20-40次/小时
• B级区域：40-60次/小时

 压差

为防止低洁净级别房间的气流污染高洁净级别房间的气流，不同洁净级别的房间之间要保持适当的静压差。生产区相同级别房间之间同样也必须设定气流方向，遵循由核心区向外递减原理，能有效的降低产品污染的风险。在设计压差梯度时，应考虑以下因素：

• GMP中规定的最低值：欧盟GMP采用的压差值为10~15Pa，美国FDA采用的压差值为12.5Pa，中国CFDA采用的压差值为10Pa；
• 洁净室内是否有独立的排风设备，排风设备在开启或关闭时对房间压差的影响；
• 考虑现有测试仪器精度，保证所设计压差在现场能够测量得到；
• 当气锁门打开时的可接受的压差变化，不同洁净级别的压差不应变为零；
• 室内压力，过高压力可能对房间造成结构上的问题，对于简单的厂房，通常洁净房间的最大绝对压力不应大于35Pa；
• 打开或关闭门的能力，压差过大会造成房间门的开启或关闭困难；
• 洁净区的门、缝隙和孔洞产生的漏风量；
• 跨越不同区域的设备对压差的影响（如隧道烘箱）；
• 门打开或关闭的可能延续时间（即压差瞬间损失）；
• 对压差失效报警的响应程序。

节能设计

良好的空调系统设计能有效的降低设备运行成本，尤其是需要24小时不间断运行的空调系统。在满足工艺需求前提下，设计者应考虑以下因素来达到节能的目的：

• 确定最合理的换气次数和自净周期；
• 确定最合理的房间压差；
• 采用低阻过滤器，能采用亚高效过滤器就不采用阻力高出3~4倍的高效过滤器；
• 最大程度的延长高效过滤器使用寿命的空气过滤设计；
• 考虑能避免交叉污染的前提下，可以使用循环空气或热量回收；
• 尽量少的使用排风设备。