根据近日世卫组织发布的报告，乳腺癌已取代肺癌成为最常见的癌症，占全球每年新发病例的近12%。PARP抑制剂是治疗乳腺癌的明星药物，于2014年首次获批上市，目前可用于治疗乳腺癌的药物有奥拉帕利和他拉唑帕尼。PARP是修复断裂DNA的关键酶，PARP抑制剂通过影响PARP功能从而阻碍DNA修复过程，使同源重组修复缺失的细胞死亡。但是，PARP抑制剂的抗肿瘤机制尚未完全阐明，药物的效力和疗效仍然存在许多未知和可以改进的方向。近期的研究发现，PARP蛋白上附着有一种蛋白HPF1（histone PARylation Factor 1），所附位置与PARP抑制剂作用位点非常接近，并且HPF1能通过与PARP形成复合物改变其催化特性。这带来的问题是，现有的药物的开发早于HPF1的发现，HPF1是否会影响现有PARP抑制剂对PARP蛋白的亲和力？在2月2日发表于Nature Communications上的一篇论文中，美国科罗拉多大学博尔德分校的研究人员针对这一问题进行了深入探究，结果十分有趣。研究人员对HPF1存在与否的情况下，现有药物（奥拉帕利、维利帕尼和他拉唑帕尼）与细胞内的PARP结合的紧密程度进行了探究，来衡量PARP抑制剂的效力和疗效。结果显示，当HPF1存在时，奥拉帕利与PARP1–DNA复合物的结合比HPF1不存在时更加紧密和长久，但奥拉帕利对PARP2的亲和力却没有因为HPF1的存在而增加。HPF1减慢了PARP抑制剂从PARP1上的明显释放（来源：Nature Communications）而且HPF1的添加对奥拉帕利、维利帕尼和他拉唑帕尼对PARP2的抑制作用的影响不显著。
HPF1不影响PARP抑制剂从PARP2上的明显释放（来源：Nature Communications）
此外，HPF1的添加对奥拉帕利与PARP1–核小体复合物结合亲和度的作用类似，而且在PARP2上也没有这种提高亲和力的作用。这些结果表明，奥拉帕利可能完全巧合地影响了HPF1与PARP1的相互作用，进而使其发挥更好的作用。因此研究人员建议，抑制剂应靶向PARP1-HPF1而不仅仅是PARP1，这可能提高药物对DNA损伤反应中PARP1抑制的选择性。科学家们认为，这些结果对当下一代临床相关PARP抑制剂的设计和分析具有重要意义。目前市场上的很多药物很可能都存在这样的改进空间，因为候选药物通常在试管中进行隔离测试，但一旦进入细胞内部，它们就会与复杂的蛋白质和酶网络相互作用，而目前我们并没有完全了解这些复杂网络的精细作用机制。"从体外模型到动物模型再到临床试验，药物开发往往发展迅速，然而作用机制却并没有被充分了解。如果真的想改进这些药物，我们需要了解药物作用机制以及药物如何真正地发挥作用。"论文通讯作者Karolin Luger强调。
