SABCS 2020 回顾：歌未竟东方白 / 四六文摘

这周正好是Christmas，但中央三令五申不准过洋节，就不过发🧧了。之前第一次更新的时候也说了，因为是白嫖，所以很多都不连贯，正好有人做了SABCS2020 Highlights的回顾，其实意思也不大，很多也不全，看看尚可。

首先是早期乳腺癌的治疗方面

monarchE和PENELOPE-B这2个Ph3分别评估礼来和辉瑞的CDK4/6i联合标准的内分泌疗法用于高危的HR+/HER2-乳腺癌的辅助治疗

先看monarchE的最终分析结果：

monarchE是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利150 mg BID+ET组或单纯ET组（“高危”定义为：腋窝淋巴结/≥4枚阳性；或若ALN 1-3枚阳性，应同时满足肿瘤≥5cm或组织学3级或Ki-67≥20%）。

可以看出，此次更新中，将ITT人群分为2个队列。队列1的临床病理危险因素为：ALN≥4枚，或ALN 1-3枚且为组织学3级 and/or 肿瘤≥5cm；队列2为：ALN 1-3枚且Ki-67≥20%（非G3、非≥5cm）。

主要研究终点为无浸润性疾病生存期(iDFS)，效能为达到290例IDFS事件，HR为0.73，双侧累积α水平为0.05。次要研究终点包括：高Ki-67/≥20%人群中的iDFS（本次增加）、无远处复发生存期(DRFS)、OS、安全性、PRO、PK

患者基线特征基本平衡，中位年龄51，绝经前43%，只有4.5%先前未接受过新辅助/辅助化疗，ALN阳性1-3/≥4分别40%和60%，Ki-67≥20约44%，TNM分期主要是III期

主要终点iDFS的最终分析显示，中位随访19.1个月，预期主要终点事件数为395例，iDFS有统计学和临床意义的获益，侵袭性疾病风险降低25％：HR 0.75 ；2年iDFS提升3.5%：92.2% vs 88.7%；而高Ki67群体的iDFS同样也得到显著提升，侵袭性疾病风险降低了30%

在ITT人群Ki67 ≥20%患者中，阿贝西利+ET较单独ET治疗显著降低30.9%的侵袭性疾病风险：HR 0.691 P =0.0111，2年iDFS率提升4.5%：91.6% vs 87.1%

队列1的Ki67≥20%的患者中，阿贝西利+ET较单独ET治疗显著降低35.7%的侵袭性疾病风险：HR 0.643P =0.0042，2年IDFS率提升5.2%：91.3% vs 86.1%

几乎所有预设的亚组中，显示出一致的iDFS获益

阿贝西利+ET疗亦显著改善DRFS，降低了28%的远处转移风险：HR 0.72。2年DRFS率提升3.3%：93.6% vs 90.3%

在安全性方面，没有观察到新的不良事件，与前次中期分析相似，阿贝西利最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少（18.5%）、白细胞减少（10.8%）和腹泻（7.7%）

14例患者在治疗中或者终止后30天内死亡，阿贝西利+ET组共有11例死于AE，其中2人被认为和治疗相关，而对照组7人死于AE

本次主要重点分析结果再次证实，阿贝西利联合内分泌辅助治疗早期高危HR+/HER2-乳腺癌，可显著提升iDFS和DRFS，且安全性与前次中期分析及阿贝西利已知安全性一致。另外Ki-67 ≥20%绝对获益更高，提示可以和淋巴结、肿瘤大小和组织学分级等临床病理特征相结合，用于高复发风险患者的选择，从而筛选出的优势获益人群。

下面的PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ph3，共纳入1250例患者，旨在在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，比较1年帕博西尼+至少5年标准辅助内分泌治疗较1年安慰剂+至少5年标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。

结果显示，中位随访42.8个月时，帕博西尼+ET组和对照组的iDFS未见显著差异：HR，0.93 P =0 .525；另外尽管治疗2年时两组iDFS绝对差异达到了4.3％：88.3％ vs 84.0％，但到4年时，绝对差异缩小到了0.6％：73.0％ vs 72.4％

亚组分析也未能观察到帕博西尼在亚组人群中有明显获益

帕博西尼+ET组与对照组的总生存率也无显著差异：HR 0.87 P = 0.420

对比了三项CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在早期HR+/HER2-乳腺癌中的研究数据（monarchE、PALLAS、PENELOPE-B），几点造成了差异

药物本身：阿贝西利的依从性好于帕博西尼，可以持续给药，相比之下是更有效的CDK4/6抑制剂
治疗持续时间不同，PENELOPE-B研究中帕博西尼只使用了一年
入组患者的差异：高危HR+/HER2- eBC

然后是HR+/HER2- eBC治疗中的减法策略

PRIME Ⅱ是一项在≥65岁早期乳腺癌患者在保乳手术后对比全乳放疗/WBR+ET和单独ET的随机对照试验，主要终点是同侧乳腺肿瘤复发

中位随访10年后，同侧乳腺肿瘤复发率分别为9.8% vs 0.9%(P =0.0008)，但对10年总生存(80.4% vs 81%)和和无转移相关生存(98.1% vs 96.4%)无明显影响。

所以尽管放疗可明显增加局部控制率，但没有提高10年生存率，而且总体人群中93.4%也并非因乳腺癌而死亡。

RXPONDER研究：旨在探索对于1-3枚淋巴结阳性的患者，根据21基因检测判断豁免化疗是否可行，纳入了淋巴结1-3枚阳性、复发评分（RS）≤25的HR+/HER2-乳腺癌患者，随机分为化疗序贯内分泌治疗（CET）和单纯内分泌治疗组（ET）。CET组中50%患者接受TC方案（4或6周期）化疗，其余接受蒽环为基础的化疗方案。主要研究终点是iDFS，次要研究终点是总生存（OS）、无远处转移生存（DDFS）、局部DFI、毒性和QoL。

在总体人群中，RS评分并不能预测化疗的疗效。无论化疗与否，RS≤25的患者5年iDFS无显著差异（HR=1.02 P=0.30）。

不论RS如何，绝经前患者iDFS可从化疗中显著获益，5年iFDS绝对获益5.2%：94.2% vs 89.0% HR=0.54 P=0.0004。而绝经后患者，均未从化疗中获益，5年 iDFS：91.6% vs 91.9% HR=0.97 P=0.82

OS的趋势与iDFS类似，但是绝经前患者提升的绝对值收窄

因此：对于淋巴结1-3枚阳性、RS≤25的HR+/HER2-绝经前乳腺癌患者，在内分泌治疗的基础上加用化疗可获益，降低了46%的侵润性疾病风险；但绝经后患者不能从化疗中获益，仅接受内分泌治疗即可。

ADAPT HR +/HER-试验首次结合静态(RS)和动态(Ki67)指标优化中高危的HR+/HER2- EBC辅助治疗方案的选择，来筛选可豁免化疗的亚型。

ADAPT HR+/HER2-: In the primary analysis of adj ET ± CT in intermediate or high-risk luminal BC with 0-3 positive nodes, ET alone was noninferior to ET + CT in patients with RS 0-11 and in patients with RS 12-25 and endocrine response (Ki67post ≤ 10%)

5-yr iDFS: 93.9% vs 92.6%, respectively; 5-yr dDFS: 96.3% vs 95.6%; 5-yr OS: 98.0% vs 97.3%

早期乳腺癌的其他研究

ExteNET旨在评估在一年赫赛汀辅助治疗基础上序贯使用1年来那替尼能否带来更多获益：入组I–IIIc期可手术乳腺癌、完成新辅助和辅助化疗+赫赛汀辅助治疗、且入组时无复发或转移的HER2+乳腺癌患者2840例，1:1随机分为来那替尼组（240mg po QD）和安慰剂组，治疗时间为1年。主要终点为2年无浸润性疾病生存率（2y iDFS），之前更新的结果显示来那替尼降低33%的侵润性疾病风险：HR0.67 p=0.0091，2年iFDS提升2.3%：93.9% vs 91.6%

这次更新了8年的OS：90.2% vs 90.1%

探索LIV-1 ADC Ladiratuzumab Vedotin对于紫杉醇用于高危的HER2- II-III期EBC的新辅助

pCR没有提升

HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗进展

新型化疗药物用于HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗

CONTESSA：口服紫杉醇Tesetaxel+卡培他滨对比卡培他滨用于先前接受过普通紫杉醇治疗的HR+/HER2- 晚期乳腺癌：患者先前至多接受过1轮系统化疗，但需要在新辅助/辅助阶段接受过紫杉醇的治疗

Tesetaxel+卡培他滨显著提升PFS：9.8 vs 6.9 mo p=0.003，降低了28.4%的疾病进展或死亡风险

所有亚组基本都能从Tesetaxel+卡培他滨中获益

ORR和DCR都有明显提升

毒性基本可控，中性粒细胞减少是最常见的≥Gr3 TEAE和最主要的引起治疗终止的AE

下面更新Ribociclib用于HR+/HER2- 晚期乳腺癌的结果

MONALEESA-7旨在评估ET+ ribociclib对比ET+安慰剂用于绝经前或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。之前中位随访约4年的更新证明ribociclib+ET可显著改善患者OS：NR vs 40.9 mo，死亡风险降低29%：HR=0.71 P = 0.00973

这次中位随访时间53.5个月时，ribociclib+ET仍显示出OS获益：58.7mo vs 48mo，死亡风险降低24%：HR=0.76。NSAI和他莫昔芬亚组显示了与ITT人群一致的生存获益：

NSAI亚组患者OS 分别58.7mo和47.7mo，HR=0.80
他莫昔芬亚组患者OS 分别NR和49.3mo HR=0.71

PI3K抑制剂Alpelisib在HR+/HER2-晚期乳腺癌临床更新

BYLieve是多中心开放标签的3队列非对照II期临床研究，评估Alpelisib +ET(氟维司群或来曲唑)用于既往包括包括CDK4/6抑制剂在内治疗后进展的PIK3CA突变的HR +/HER2-晚期乳腺癌。本次公布了队列B：Alpelisib+来曲唑用于CDKi+AI经治的PI3KCA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的结果。

队列B纳入了126例既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群的患者：115例为PIK3CA突变，58例(46.0％)接受过≥2线转移性疾病治疗，103例(81.7％)接受既往AI后进展

研究达到主要终点：6个月时46.1％患者存活且无疾病进展超过于预设的置信区间下限值30%，中位PFS为5.7个月

SOLAR-1是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估Alpelisib或安慰剂+氟维司群用于男性和绝经后HR+/HER2-晚期女性乳腺癌的疗效和安全性，研究显示：Alpelisib+氟维司群可显著提升PIK3CA突变患者的PFS：11.0 vs 5.7mo HR 0.65 p<0.001

更新的探索性生物标记物分析中，研究者通过NGS检测ctDNA分析了PIK3CA突变患者的临床结果，在SOLAR-1研究的572例患者中，PIK3CA突变和非突变组有381例（67%）患者的血浆ctDNA数据可用，其中193例（51％）患者为PIK3CA突变，168例（87%）患者具有PCR可检测的突变，147例（76%）患者为单突变；另外分别有70 例（36%）和102例（53%）患者为外显子9和20的PIK3CA突变。