【文献快递】优化立体定向放射外科治疗复发或残留颅咽管瘤

《Journal of Neurooncology》 杂志2021年7月 20日在线发表美国University of Pittsburgh School of Medicine的 Akiyoshi Ogino, Ajay Niranjan, Hideyuki Kano,等撰写的《优化立体定向放射外科治疗复发或残留颅咽管瘤。Optimizing stereotactic radiosurgery in patients with recurrent or residual craniopharyngiomas 》（doi: 10.1007/s11060-021-03806-7.）。

目的:

立体定向放射外科(SRS)是残留和复发的颅咽管瘤的重要的管理策略，。本研究探讨了影响SRS治疗颅咽管瘤肿瘤控制及并发症的因素。

方法:

本研究包括53例连续接受单次疗程SRS治疗的复发或残留颅咽管瘤的患者。中位年龄41岁，其中男性28例，女性25例。肿瘤中位体积为0.63 cm³，中位边缘剂量为12 Gy(范围9 -25 Gy)。

结果:

3、5、和10年生存率分别为97.8%、和92.7%、88.5%。3、5、和10年肿瘤控制率分别为81.0%、72.1%、和53.4%。在单因素分析中，距离视觉结构≧3mm (p = 0.002)，仅实体或囊性肿瘤类型(p = 0.037)，和≧12Gy照射≧85%的肿瘤(p<0.001)与肿瘤控制改善显著相关。在多变量分析中，只有实体或囊性肿瘤类型(p = 0.034)和≧85%的肿瘤受照≧12Gy(p = 0.004)与较好的肿瘤控制显著相关。当≧85%的肿瘤受照≧12Gy治疗时，3、5和10年的肿瘤控制率分别为100%、93.3%和93.3%。适形性指数越高，肿瘤控制越好。

结论:

SRS治疗复发或残留颅咽管瘤后，即使肿瘤与视神经系统的距离<3mm，保证至少≧85%的肿瘤受照≧12Gy，肿瘤控制率有所提高。这一概念驳斥了认为适形性指数高是有效SRS的关键特征的适形性理论（This concept refutes the conformity theory that a high conformity index is a critical feature of effective SRS）。

引言

颅咽管瘤通常被认为进展缓慢，相对罕见(占所有颅内肿瘤的1.2-4.6%)，生长起源于颅咽管胚胎残留或Rathke 裂。虽然靠近视神经，垂体柄和重要的血管结构，手术切除加上内分泌和视觉保留仍然是最佳目标。由于颅咽管瘤与周围结构粘连，常残留和复发。无论是对新诊断的以及残留或复发的颅咽管瘤，伽玛刀立体定向放射外科(SRS)已被用作一种微创的选择。已发表的文献表明放射外科与5年肿瘤控制率为62.2-73.6%相关。本研究评估了SRS治疗的结果，并评估了优化剂量同时最小化照射相邻关键结构是否能改善肿瘤控制。

方法

患者人群

从1988年到2019年，共有91例颅咽管瘤患者在匹兹堡大学医学中心接受伽玛刀立体定向放射外科治疗。我们排除了之前没有组织学确诊的患者，以及之前接受过放射治疗或使用放射性同位素磷32灌注（instillation of the Beta emitting isotope Phosphorus-32）腔内放射治疗（intracavitary radiation）的患者。我们确定了53例符合该回顾性研究的患者。病人流程图如图1所示。男性28例，中位年龄41岁(范围4-87岁)。我们包括17名儿童(≦18岁)和36名成年人。SRS治疗时内分泌功能正常7例，前叶垂体功能低下46例，尿崩症36例。SRS治疗时视野正常26例，视野异常及视神经病变27例。2例患者仅在SRS治疗前接受肿瘤活检，47例患者接受手术切除，1例患者接受活检加囊肿穿刺，1例患者接受活检加囊肿穿刺加手术切除。我们纳入了另外两例SRS治疗后延迟进展时被证实的颅咽管瘤患者。这53例患者共接受了73次伽玛刀治疗，其中包括在首次SRS治疗0.9 - 25.6年后发现肿瘤进展后的再次治疗。在第一次SRS中，三个病人有两个肿瘤在不同的解剖位置，一个病人有三个肿瘤。在随访期间，10例患者出现了不同于最初肿瘤体积的新肿瘤。共有68例肿瘤接受了SRS治疗。SRS治疗时，40例肿瘤为实性，4例为囊性，24例为兼有实性和囊性成分的混合性肿瘤。患者特征见表1。这项回顾性研究得到了匹兹堡大学机构伦理审查委员会的批准。

图1本研究人群流程图。

表1患者特征(n = 53)。

放射外科治疗技术

SRS是在清醒镇静和局麻下安装立体定位头架应用的单次治疗中进行的。小于13岁的儿童采用全身麻醉。患者安装头架后进行薄层MRI检查。在这三十年中，SRS使用各种型号[U, B, C, 4C, Perfexion和Icon型 (Elekta AB)]的Leksell伽玛刀进行。使用不同版本的Leksell剂量计划软件(KULA或Leksell GammaPlan,  Elekta AB)进行剂量计划。我们的剂量计划策略是以50%等剂量线包含3D肿瘤体积。在某些患者中，我们有意地减少了邻近视神经的部分肿瘤的剂量。因此大多数肿瘤体积接受较高剂量，而只有少数靠近视觉结构的部分接受较低剂量。肿瘤体积中位数为0.63 cm³(范围为0.03 - 7.61 cm³)。中位边缘剂量为12.0 Gy(范围9.0 -25.0 Gy)，中位最大剂量为24.0 Gy(范围14.3-50.0 Gy)，中位等中心数为5(1-19)。在33个测量视神经受照剂量的治疗中，视神经受照的中位最大剂量为9.7 Gy(范围3.6-13 Gy)。所有患者在SRS治疗后静脉注射甲基强的松20 -40 mg或氢化可的松100 mg。

随访

我们的随访方案建议在SRS治疗后的头两年每隔3 - 6个月进行临床和影像学评估。SRS治疗后2年无肿瘤进展或无新症状的患者随访时间增加至每年一次。当报告有新的视觉或内分泌症状时，建议进行MRI检查。中位随访时间为86个月(范围6-390个月)。

结果

总体生存期

平均118个月(范围为23-183)，45例患者存活，8例死亡。SRS治疗后3年的总体生存率为97.8%，5年的总体生存率为92.7%，10年的总体生存率为88.5%(图2A)。在8例死亡患者中，其中4例患者没有已知肿瘤复发，也没有接受颅咽管瘤的额外治疗；3例患者肿瘤复发导致死亡；1例患者死于癫痫持续状态。下列因素与总体生存无关:首次接受SRS 治疗时的年龄(p = 0.060),性别(p = 0.064),之前的手术切除次数(p = 0.225),存在的视觉障碍(p = 0.658),存在的中枢性尿崩症（ DI） (p = 0.160)和存在在前叶垂体机能减退(p = 0.511)。

图2 A Kaplan Meier图显示总体生存率。B.Kaplan Meier图显示无进展生存率。C. Kaplan Meier图比较了混合型肿瘤和其他类型肿瘤(仅固体肿瘤和仅囊性肿瘤)患者的无进展生存率。混合肿瘤类型与无进展生存率差显著相关(p = 0.037)。D Kaplan Meier图比较靠近视神经和远离视神经的颅咽管瘤无进展生存率。远离视神经的肿瘤与无进展生存率显著相关(3 mm, p = 0.002)。E Kaplan Meier图比较了12Gy覆盖范围高和12Gy覆盖范围低的颅咽管瘤无进展生存率。12Gy覆盖范围高的肿瘤治疗与无进展生存率的提高显著相关(85%，p <0.001)。F图显示视神经距离与12Gy覆盖范围之间的关系。远离视神经的肿瘤与较高的12Gy覆盖率显著相关(3 mm, p <0.001)。G在视觉器官附近的肿瘤中，Kaplan Meier图比较了12Gy覆盖范围高和12Gy覆盖范围低颅咽管瘤无进展生存率。接受SRS治疗且85%肿瘤体积接受12Gy或较高治疗的颅咽管瘤无进展生存率提高(p = 0.027)。

肿瘤的生长控制

3年的总体肿瘤控制率为81.0%，5年的为72.1%，10年的为53.4%(图2B)。24例患者(1例有2个肿瘤)在接受SRS治疗后的随访中接受了额外的治疗。SRS和进一步干预之间的中位时间间隔为48.2个月(范围为42-97个月)。25个肿瘤中,19个接受手术切除,3个接受额外的SRS治疗,2个接受放射治疗,2个囊肿接受磷P32植入治疗,4例患者接受手术切除和额外的SRS治疗，1例接受切除术和放疗,一例接受的切除和博来霉素注射的管理，一例接受切除和P32植入,1例接受囊肿抽吸及P32植入。在单因素分析中，以下因素与肿瘤对照无关:年龄、性别、边缘剂量、最大剂量、肿瘤体积和一致性指数。混合实囊性肿瘤与较低的肿瘤控制率显著相关(p = 0.037，图2C)。肿瘤和视觉神经距离大（≧3mm,p=0.002,图2D），以及受照至少12Gy (p<0.001,图2E)和提高肿瘤控制率显著相关(表2)。

表2肿瘤控制率统计分析(n = 68)。

多变量分析证实混合性肿瘤有较差的肿瘤控制(HR 4.927 p = 0.034, 95% CI 1.13 - 21.51)和较低的12 Gy覆盖率(≦85%)与较差的肿瘤控制相关联(p = 0.004,HR 22.633,95%CI2.63-194.44),混合实性-囊性颅咽管瘤3年的控制率为65.2%，5年控制率为59.3%，10年控制率为44.5%。相比之下，仅实性或仅囊性肿瘤患者3年的肿瘤控制率为90.1%，5年的为79.9%，10年的为61.0%(图2C)。接受≧85%的颅咽管瘤受照至少12Gy治疗的患者3年的肿瘤控制率为100%，5年的和10年的肿瘤控制率为93.3%。而12 Gy覆盖肿瘤率<85%的3年肿瘤控制率为68.1%，5年的为56.7%，10年的为21.3%。在12Gy覆盖范围内，使Youden指数最大化的肿瘤控制临界值为85%。这一分析表明，可以通过策略规划优化肿瘤控制，即便在靠近视神经、视交叉或垂体柄的肿瘤边缘减少受照的剂量，使至少85%的肿瘤体积受照至少12 Gy的剂量。

肿瘤与视神经之间的距离，以及12Gy的覆盖率

有61个肿瘤的放射外科治疗剂量计划可供回顾性复习。肿瘤与视神经的距离范围为0 - 35.1 mm, 47个肿瘤被归类为靠近视觉器官(<3毫米)。14例视神经与肿瘤边缘距离较大的肿瘤接受的边缘剂量(中位14.5 Gy，范围12-20 Gy)高于视神经附近的肿瘤(中位边缘剂量12 Gy，范围9- 20 Gy) (p<0.001)。唯一无肿瘤-神经间隙且边缘剂量为20Gy的患者在SRS治疗前是全盲的。14例肿瘤中有13例伴有>随访时距离视神经3mm处稳定。肿瘤类型和肿瘤体积与较高的体积12gy肿瘤覆盖率无关。较高的边缘剂量(≧12 Gy, p<0.001)和足够的与视神经的距离(≧3 mm, p<0.001，图2F)与较高的12Gy覆盖率显著相关(表3)。

表3 12Gy肿瘤覆盖率统计分析。

24例靠近视神经的肿瘤(距离视神经<3mm；12 Gy覆盖≧85%的体积，与较好的肿瘤控制显著相关(p = 0.027)。如果将受照至少12Gy的肿瘤体积增加超过85%, 10年后肿瘤控制率可达到80%(图2G)。

放射副反应

5例患者末次随访时视野缺损加重。5例患者中有4例出现肿瘤进展，但1例在SRS治疗后1个月视力较差且无肿瘤进展。1例在SRS时视野缺损的患者视野缺损得到改善。

1例患者前叶垂体功能减退，1例患者前叶内分泌功能增加，SRS治疗后24个月无肿瘤进展。2例患者因肿瘤进展再次切除后出现迟发性尿崩症。

讨论

颅咽管瘤在狭窄的解剖空间内发生和生长，其中存在如垂体柄和垂体腺、视神经和视交叉，以及影响下丘脑和基底神经节的重要血管结构等影响生活质量的结构。对于肿瘤压迫相关的症状性视神经病变患者，大体全切除作为一线治疗方案可以证实其病理诊断，促进视力恢复。总切除率在59 - 90%之间。许多患者或需要额外的切除、放射外科、腔内放射治疗来治疗囊肿进展，或在极少数情况下需要分割放射治疗来实现长时间的肿瘤控制。

总体生存率

先前的研究报道颅咽管瘤5年的总体生存率为91.5 - 97.1%。SRS治疗后10年的总体生存率为82.0- 91.0%。大多数长期生存患者采用多模式管理。这些策略应该继续关注改善生活质量的方法，包括视觉、激素和神经认知保护。与额外的手术切除相比，使用SRS，可以改善肿瘤控制并降低风险，是一个重要的选择。

肿瘤控制

在以前关于颅咽管瘤患者接受SRS治疗的报告中，3年的肿瘤控制率为73.1 - 84.8%，5年的为60.8 - 73.6%，10年的为42.6 - 60.2%。目前的研究结果与以前的发表的文章相似。在以往的报道中，肿瘤与视神经之间足够的距离、较小的肿瘤体积、较高的边缘剂量以及正常的视力都被认为是较好的肿瘤控制的预测因素。在我们的单变量分析中，受照至少12Gy的肿瘤的百分比越大，视神经与肿瘤之间的距离越大，以及纯实体或囊性肿瘤是与较好的肿瘤控制相关的因素。在多变量分析中，受照≧12Gy覆盖率和纯实性或囊性肿瘤的比例较高。在多变量分析中，肿瘤与视神经之间的距离增加并不显著，因为少数在SRS治疗时失明的患者接受了完全覆盖和长期肿瘤控制的治疗。值得注意的是，在SRS治疗后164个月，一名肿瘤边缘剂量为18戈瑞、肿瘤100%受照12Gy的患者出现了晚期进展。这个单一的例子强调了对这类肿瘤长期警惕的重要性。

增强12Gy覆盖范围提高肿瘤控制

为了预防肿瘤生长，同时降低视神经病变的风险，我们主张为更好地控制肿瘤，处方边缘剂量为12Gy。由于颅咽管瘤的解剖位置，包括那些与视神经系统接触的，需要减少这些关键结构附近的剂量，以减少进一步视神经病变的风险。这是第一个提示严格适形性(100%的肿瘤受照至少12Gy)可能是不必要的研究。相反，我们发现当≧85%的肿瘤体积受照12Gy或更大的剂量时，可以最大限度地控制肿瘤，同时降低视神经损伤的风险。放射外科的风险不是来自于靶体的受照，而是来自于邻近的大脑、颅神经或垂体腺所受照的。当覆盖12Gy时，Youden指数最大化的肿瘤控制临界值为0.85。较高边缘剂量(≧12 Gy, p<0.001)和较大的距离视觉系统(≧3毫米，p<0.001)也是显著的。对于视神经附近的肿瘤，需减少肿瘤边缘剂量，使视神经接受耐受剂量。虽然本研究仅有24例肿瘤位于视神经附近，但较高的12Gy覆盖率与肿瘤控制的改善显著相关(≧85%，p = 0.027)。即使颅咽管瘤靠近视神经，通过确保≧85%的患者至少获得12Gy，肿瘤控制得到改善。通过使用具有阻挡选择性射线束的小的等中心将使用伽玛刀的剂量衰减(选择性)也得到改善。

SRS适形性和选择性概念

自从先进的剂量计划策略出现以来，许多作者都强调了SRS的两个关键方面。首先必须精确定义肿瘤(轮廓)，然后使用前瞻的或逆向剂量计划。肿瘤必须100%适形照射剂量。其次，肿瘤外部的剂量必须尽可能快地下降，以减少对附近临界结构的损伤(选择性)。Paddick等人已开发出适形性指标，这些指标对剂量计划有帮助指导，特别是对经验不足的计划人员。到目前为止，没有数据显示，肿瘤反应和风险降低都改进适形性概念。重要的是要理解，风险来自靶区外部邻近的关键结构所受照的，而不是靶区本身所受照的。适形性指数不考虑与肿瘤相关的关键结构的位置。Aiyama等人在一项关于SRS治疗脑转移瘤的研究中报道，随着适形性指数的增加，肿瘤控制实际上降低了。

本研究发现，颅咽管瘤等肿瘤的适形性指数与肿瘤控制及放射副反应无关。相反，当有意（deliberately）降低靠近视觉系统的肿瘤剂量，同时确保至少85%的肿瘤受照>12Gy，肿瘤控制得到改善，风险降低(图3)。这一发现与Kano等人的报告相似，Kano等人证明，当至少63%的AVM受照≧20 Gy的剂量时，AVM的闭塞结果可以显著改善;这也证实了边缘剂量是成功闭塞的关键预测因子。使用伽玛刀，我们可以在不改变处方边缘剂量或适形性的情况下，通过在靶体积内添加低权重的等中心点，增加受照较高剂量的体积百分比。

图3轴位 (A)、冠状位(B)和矢状位(C)重建MRI图像显示，G用ammaPlan治疗颅咽管瘤，肿瘤覆盖率为91%，12Gy，适形性指数为0.66。对右侧视神经和视交叉附近部分肿瘤治疗剂量小于12Gy。5年随访MRI(根据剂量计划预测12Gy线)显示肿瘤明显退缩和稳定。这张图显示了在受照12Gy的情况下≧85%的覆盖率。适形性指数（CI）对肿瘤控制没有临床意义。

放射副反应

在先前的大型SRS治疗颅咽管瘤系列研究中，无肿瘤进展的视野恶化率为0- 2.2%。在本研究中，1例患者的视野恶化与肿瘤进展无关。患者接受边缘剂量9 Gy的治疗，通过选择性阻塞靠近视神经的等中心射线束通路来减少视神经的剂量。尚不清楚这种推测与辐射有关的视神经病变的原因。视神经最大点剂量为10Gy，平均剂量<8Gy，既往未接受过放疗的患者视神经病变风险<1%。这是通过靠近靶周围仅使用小等中心靶点和通过选择性阻塞射线束通路来提高选择性实现的。只要85%的肿瘤接受12Gy的剂量，就可以减少边缘剂量以辅助治疗。同样的概念也适用于垂体腺和垂体柄的辐射剂量。

在目前的研究中，一名患者在24个月在没有肿瘤进展的情况下，出现额外的激素缺乏。该患者受照的边缘剂量为11Gy。

研究的局限性

这是一项回顾性研究。由于颅咽管瘤患者的临床病程复杂，并发症发生率罕见，很难有一个同质心队列。选择性偏倚和既往治疗偏倚可能相互作用。由于本研究中没有患者同时接受分割放疗，我们无法评估这种替代策略的好处或风险。

结论

颅咽管瘤是一种复杂的肿瘤，通常需要多种治疗方法。通过确保至少85%的肿瘤受照≧12Gy，同时将视觉器官的剂量降低到10Gy以下，首次手术后使用SRS治疗颅咽管瘤的肿瘤控制和风险降低得到了改善。在本研究中，适形性指数与肿瘤控制无相关性。