【人物与科研】复旦大学涂涛课题组：酰胺作为胺源参与的镍催化芳基氯胺化制备芳基胺

导语

酰胺结构广泛存在于天然产物、药物以及聚合物中，因此其进一步的催化转化具有重要意义。然而由于其自身的稳定性导致其难以直接转化，近年来科学家们利用多种方式对酰胺C-N键进行活化及进一步转化，如转酰胺化、酯化、Suzuki偶联、Negishi偶联及Heck反应等。在这些转化中通常需要利用大位阻或者吸电子基团对酰胺键进行活化，并且断裂之后的胺片段通常作为废弃物被丢弃。因此，利用酰胺断裂之后的胺片段来合成其他官能化产物具有很重要的意义。近日，复旦大学涂涛教授课题组利用酰胺作为胺源，在过渡金属Ni催化下完成了芳基氯的胺化反应，高效高选择性地制备得到了一系列芳基胺，相关研究结果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03836）。

涂涛教授课题组简介

课题组研究主要集中在功能导向的金属有机化合物的设计合成、组装及其催化、识别研究。一方面针对生物质资源小分子及CO₂的绿色高效转化中存在的问题，设计合成高效、高选择性的新型氮杂环卡宾金属催化剂，并进一步利用自负载、超交联、有机配体辅助热解、支负载等策略，实现优势均相催化剂的负/固载化，制备（多孔）配位聚合物、多孔有机金属聚合物（POMPs）等材料，从而实现生物质资源小分子及CO₂的绿色高效转化，并为进一步的工业化奠定基础。另一方面，基于含金属氮杂环卡宾、三联吡啶等简单小分子化（络）合物，构筑超分子、高分子凝胶等软物质材料，并应用于催化、识别、发光、分子器件等方面。

课题组网站：

http://www.actgroup.fudan.edu.cn/

涂涛教授简介

涂涛，复旦大学化学系教授。2003年于中国科学院上海有机化学所获得博士学位，师从我国著名有机化学家戴立信院士。2003年至2005年，在加拿大蒙特利尔大学化学系从事博士后研究，合作导师为James D. Wuest教授。2005年至2009年，在德国波恩大学工作，担任助理研究员。2009年起就职于复旦大学化学系。已承担和参与国家重点研发专项子课题一项，国际合作项目一项，国家自然科学基金委面上项目及上海市项目多项，获得上海市青年科技启明星、曙光学者、浦江人才及Thieme Chemistry Journal Award等奖项。目前任Chinese Chemical Letters副主编、Green Synthesis and Catalysis执行主编。在Angew. Chem. Int. Ed.; Adv. Mater.; Acc. Chem. Res.; ACS Catal.; Green. Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表SCI论文七十余篇，申请和授权专利十余项。

前沿科研成果

酰胺作为胺源参与的镍催化芳基氯胺化制备芳基胺

胺不仅在农药、食品添加剂、功能材料以及药物等方面有广泛地应用，也可以用作金属催化体系中重要的配体。同时，在过渡金属催化下，胺还能和芳基卤化物通过偶联反应制备芳基胺类化合物（Buchwald-Hartwig胺化反应）。但由于胺对光敏感，易发生氧化，因此在储存以及使用过程中有一定的局限性。相比之下，酰胺具有更高的稳定性及可操作性，在一定程度上可以作为胺的替代物。涂涛教授课题组前期利用过渡金属/氮杂环卡宾体系完成了芳基卤化物（对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐以及其他类似物）与胺的胺化反应，同时利用催化量碱催化酰胺断键完成了酰胺到酯的转化。在此基础上，该课题组设想是否能利用酰胺作为胺源与芳基卤化物经过胺化反应来制备芳胺。然而由于酰胺自身的稳定性导致酰胺C-N键较难断裂，同时含长链取代基的酰胺容易发生α-芳基化反应生成取代的酰胺或者酮，因此如何高选择性的生成胺化产物是该转化的难点。

图1. 反应条件筛选

（来源：Org. Lett.）

作者首先以氯苯（1a）和N,N-二甲基甲酰胺（2a）作为模板底物，对反应条件进行探索。通过对催化剂、配体、碱以及添加剂等一系列条件的筛选，确定了最优的反应条件（图1）。值得一提的是，水的加入有利于反应的进行，当加入1当量的水，反应能以定量收率得到胺化产物3，说明水在反应中起到重要的促进作用。

图2. 芳基氯代物的底物范围

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对芳基氯代物的底物适用性范围进行考察。如图2所示，该方法有良好的底物普适性，对于含有不同给电子、吸电子、大位阻以及杂环取代基的芳基氯代物都能很好的兼容。值得一提的是，作者对反应进行了克级规模的放大，发现产物7a的合成效率并没有明显的降低，从一定程度上表明该方法的实用性。

图3. 酰胺底物的适用范围

（来源：Org. Lett.）

接着，作者对酰胺底物的适用范围也进行了探索。首先，对于甲酰胺类底物，不同烷基链、（杂）芳环取代以及含有活泼氢的底物都能很好地兼容（27-39）。同时，对于二酰胺底物，该方法也能取得良好至优异的收率（44-45）。除此之外，该方法也能很好的适用于烷基或者（杂）芳基取代的酰胺。

图4. 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

最后，作者对反应机理进行了探究。通过一系列控制实验证明酰胺在强碱存在下发生C-N碱断裂，并经由脱羰机理得到CO和胺片段。随后对反应中水的作用进行了详细的研究，实验表明1当量的水实际是将1当量的叔丁醇钾转化为叔丁醇和氢氧化钾，而叔丁醇在反应中的作用可能是形成了共轭酸碱对从而利于酰胺C-N键的断裂，这也跟该课题组此前的工作提出的机理一致。最后根据文献报道以及实验结果，作者提出了一种可能的反应机理。首先咪唑盐在碱性条件下生成卡宾配体，催化剂Ni(COD)₂经过配体交换得到活性中间体A，随后与芳基氯发生氧化加成得到中间体B，同时酰胺在强碱条件下发生C-N键断裂，通过脱羰机理生成胺，两者结合得到中间体C，再经过还原消除生成胺化产物。

综上所述，作者以酰胺作为胺源，在低催化量以及温和条件下，实现了Ni催化芳基氯与酰胺的偶联反应，以中等至优异的收率制备得到一系列芳基胺化合物。该方法不仅对Ni催化酰胺转化进行了拓展，同时也发展了一条可能的合成芳基胺的路径。该工作以“Nickel-Catalyzed Amination of Aryl Chlorides with Amides”为题发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03836），第一作者为复旦大学博士生李金鹏，通讯作者为涂涛教授。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委的资助。