当闷头研发的恒瑞开始买买买，中国大药企转型时代到来
重新掌舵恒瑞医药后，孙飘扬用一笔收购刷新了国内药企并购的交易历史。
近日（8月26日）恒瑞医药官网披露，恒瑞医药将对万春医药子公司进行1亿人民币股权投资，并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款。在完成本轮融资后，恒瑞医药对万春布林的持股占比不低于2.5%，后者于2017年3月在美国纳斯达克上市。
首付+股权兑付，这笔钱对恒瑞来讲不是小数目，而这也是目前本土大型药企与创新药企为数不多的“联姻”之一。
此前双方多是各自为战，本土大型药企 license-in（引入）国外的新药研发管线，亦或是创新药企纷纷license-out（授权卖出）押注国际化策略。
实际上，这则消息出现在近期恒瑞股价的一片哀嚎中。在上周五发布的半年报中，其净利润创下18年来的最低增速0.21%。一石激起千层浪，恒瑞股价罕见跌停。至此和年初相比，恒瑞医药股价下跌超50%，市值蒸发3000亿元。
透过财报看到，恒瑞医药面临着新的创新困境：仿制药受集采影响持续承压，明星产品PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）销售环比负增长。
上市20多年来，恒瑞医药很少涉足横向并购，都只是自己闷头搞研发。而此次的收购暗合了恒瑞医药战略层面的转型：自研+收购，对标国外走BigPharma的道路。
那么这条路能救恒瑞于水火之中吗？本土巨头与创新药企业的并购到底是不是大势所趋？
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是否是个“好弹药”？
在双方签订的战略合作协议中，一个药物研发管线的合作引人瞩目。
大连万春授予恒瑞针对GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，以用于防治所有人类与动物疾病，包括但不限于化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）和癌症。
这是一个怎样的药物？能让鲜有引进外部药物管线的恒瑞医药动了心？
普那布林（Plinabulin）属于GEF-H1（鸟嘌呤核苷酸交换因子）激活剂的新型“升白药”（提升白细胞数的药物），是CIN治疗以及免疫抗癌领域的潜力药物。据了解，它能促进骨髓细胞成熟，防止化疗对中性粒细胞的损伤，还能诱导树突状细胞成熟和T细胞活化，达到免疫抗癌疗效。
2020年6月，万春布林宣布普那布林用于化疗引起的CIN的PROTECTIVE-23期临床试验中期分析达到主要研究终点。2020年9月，该药获得中美在CIN适应症的“突破性疗法”认定，于2021年4月向国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）递交用于CIN的新药上市申请（NDA），获得NMPA和FDA受理并被纳入优先审评。
“该药是万春医药创新性很强的first-in-class（首创新药）药物，其临床试验为中美双报。它所针对的CIN是一个很大的市场，同时对恒瑞的肿瘤药产品线有很好的互补作用。”一位医药投资人表示。
在CIN领域，恒瑞的一款长效G-CSF创新药硫培非格司亭早在2018年就在国内获批上市。“恒瑞可能是看中了普那布林能和培非格司亭联用，更加稳固升白市场。”一位前恒瑞BD人士向深蓝观透露。按照一份研究报告的数据，现有的24%患者对长效G-CSF无答应，CIN现有市场达到了70亿美金。
除了普那布林在CIN领域的天生优势，它在癌症治疗上也和恒瑞医药的药物有很大的合作研发空间，例如普那布林与多西他赛的联用治疗。
2021年8月，普那布林联用多西他赛在非小细胞肺癌2/3线患者(EGFR野生型)的全球III期临床研究中达到总生存期的主要终点，并计划于2022年上半年提交该项适应症的NDA（新药申请）。而恒瑞医药恰好也有多西他赛，有望实现协同效应，进一步抢占市场份额。
普那布林与PD-1抑制剂联用也有优势，根据参与研发的科研人员介绍，当时在临床试验中发现它与PD-1有很好的的连用效果。“它有一个能够起到一个标识的功能，帮助T细胞识别并消灭癌细胞，起到'免疫系统的点火剂'的作用，从而和免疫机制的PD-1起到一个联用效果。”
多位业内人士向深蓝观表示，他们都比较认可这笔交易，双方优势互补从而提升研发上市效率：万春医药输出创新IP，恒瑞医药主要输出销售能力。
对于起步不久的创新药企业而言，搭建销售团队费时费力费钱，短时间内难打硬仗。恒瑞医药以强大的销售能力著称，双方合作弥补创新药初创企业的短板。对于恒瑞而言，这也是它寻找新的增长引擎的选择。
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买买买，寻找创新的第二动力
实际上，对于此次合作，孙飘扬在最近（8月20日）的一次临时股东大会上已经有所预告。他表示，（恒瑞医药）尽量完善自己多掌握技术，不排除收购一些新技术，但与药明和高瓴股权投资的模式不一样，不会去投资那么多家小公司。
今年2月，恒瑞医药以自筹资金2000万美元认购璎黎药业6.67%股份，同时获得后者针对PI3kδ抑制剂Linperlisib在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。
以自研为主的恒瑞医药，在外部药物管线的引进上向来谨慎，因为对于拥有研发、申报、销售全链条一体化的恒瑞，耕耘了三十年的孙飘扬其实很知道一个产品拿过来，几年能上市，多久能回本，所以去年也曾表示过：“很多产品买过来其实不赚钱”的观点。
但今年它却连下两单。随着创新动力不足、仿制药业务进一步放缓，恒瑞也需要用更完备的策略来应对。
而另一边，本土biotech目前随着市场进一步成熟，真正具有性价比的产品也逐渐浮出水面，不再是“概念新但漫天要价”的产品，因此孙飘扬也才选择尝试。
此前，仿制药是恒瑞医药的业务和收入支柱，2020年占其总营收比重超过80%。今年6月，在第五批国家药品集采中，恒瑞医药参加投标的2款产品未中标。其中有一款重要产品碘克沙醇注射液落标，它是造影剂的一种，也是恒瑞的主营业务之一。米内网数据显示，2019年该产品占据50%左右的市场份额。
实际上，自2018年国家仿制药集采以来，恒瑞医药一直承受较大的业绩压力。其财报披露，该公司进入集采的仿制药共有28个品种，中选18个品种，中选价平均降幅72.6%。2020年11月开始执行的第三批集采涉及的6个药品，报告期内销售收入环比下滑57%。接下来，集采的常态化制度化不断深入，未来仿制药的生存空间不容乐观。
尽管近10年恒瑞医药的研发类型从Me-too/Me-better到Fast-follow再到逐步追求FIC和BIC，但其创新药管线还未做到独当一面。
在其仿制药收入饱受冲击的同时，其明星创新药产品卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）销售收入出现环比负增长。恒瑞在财报中解释，这是由于自2021年3月1日起开始执行医保谈判价格，降幅达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多问题造成的。
财报发布后，二级市场开始用脚投票，当天恒瑞医药的股价直接跌停。在此后的临时股东大会上，孙飘扬不失淡定地表示“不会根据二级市场的节奏、不可能天天看股票的波动来经营（公司）”。
恒瑞第一次牺牲财务数据来继续保持创新力，这大概也是恒瑞历史上的一个里程碑。
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合作共生，本土Big Pharma与Biotech的新生态
不仅是恒瑞，整个医药行业面临原始创新能力不足的挑战。
对于企业来说，扩充研发管线成为解决方法之一。为此，国际市场上的Big Pharma如辉瑞、默沙东等通过License-in或直接收购Biotech或其产品的做法司空见惯。罗氏收购基因泰克便是这一趋势早期的有名案例，反观国内的Big Pharma却很少运用这种方式。
我国药企大致分为Big Pharma、Biopharma和Biotech三类企业，其中，中国式Big Pharma以具备较强研发和销售能力的传统制药企业为主，如恒瑞医药、正大天晴、中国生物制药、石药集团等。Biotech指的是比较小型的生物科技公司，Biopharma则介于两者之间。
一直以来三方各自为战，特别是本土大型药企与其他两类企业的合作（并购/共同开发药物）寥寥无几，反而多发生在本土创新药企与国外制药巨头之间。据NextPharma数据库统计，截至目前中国创新药License-out交易TOP 10均与跨国巨头发生，总付款合计超过140亿美元。
一位创新药企高管观察，一方面对于国内的Big Pharma而言，好的标的发现不易，国内很多biotech公司的产品不太符合传统制药企业的需求。在一些专业人士看来，国内很多Biotech开发的产品仍属于me-too或me-better的药物，竞争力有限。
另一方面，国内很多Biotech不愿委身巨头，“中国传统制药企业和Biotech初创企业基本上是两条跑道的车，几乎所有的Biotech公司都想着自研产品变成Biopharm，所以卖身的主观意愿不强。”上述人士说道。
转型的阵痛、创新的疾呼，国内Big Pharma也开始走上国外制药巨头的收购之路，转向与创新药企业谋合作，共同开发商业化。除了恒瑞，今年3月，石药集团连续完成了两笔License-in交易，先是2亿元入股倍而达获得三代EGF-TKI，后以1.7亿元从康诺亚生物引进一种抗IL-4Rα的重组人源化单抗。
巨头与本土创新药企合作的热忱刚起，同时也正面“撞上”后者想变身大药厂的雄心壮志。那么本土的Biotech企业想要华丽转身为Big Pharma，留给它的窗口期是否充足？
如果以美国40多年的创新药发展为样本，美国的Biotech多“小而美”专注某项技术，目前纳斯达克有3000多家中小型的Biotech。统计数据显示，近年来美国Biotech研发的新药已超过FDA批准新药的一半。
Big Pharma乐于引进Biotech的潜力项目，如今大名鼎鼎的PD-1抑制剂O药、K药最早都来自小型的Biotech公司，而后者也更倾向于在时机成熟后被大药厂并购。
对于国内的Biotech而言，通往大药厂的道路需要它们翻越研发、生产、销售的三座大山。那么这样的企业既需要找到合适的研发方向，又要具备强大的资金、人才队伍以及合作能力。
面对这样的挑战，万春医药选择专注研发而将另外两个环节交给更具优势的巨头，诚然这样自己很难成为大药厂，但实现“1+1＞2”或许并不遥远。
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尾声
中国的医药公司，创始人们都有一种情怀：比如，biotech们都想成为中国的安进和再生元，bigpharma们都想成为中国的罗氏或者诺华。
无论是安进还是诺华，“借炉子生火”都是他们在一步步扩张中必不可少的条件。
此前，高价BD交易只见于biotech向MNC（跨国）药企输出，是资本市场的游戏。而如今，以恒瑞为代表的大型药企正在亲自下场，一定程度上也表示了中国的医药行业，正在向一个迈向一个新的台阶。
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