ESC2021｜DAPA
作者：王继红 北京积水潭医院
点评：刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院
钠-葡萄糖共转运体抑制剂2（SGLT-2）是以降糖药的身份面世的，既往的研究证实此类药物能够显著改善2型糖尿病患者心血管预后而引起广泛关注。ESC2019年会上DAPA-HF研究的试验结果正式公布，这是一项认为具有里程碑意义的3期临床试验，是首个在伴或不伴2型糖尿病的射血分数减低的心衰（HFrEF）患者中应用SGLT2抑制剂治疗的心衰结局研究。研究显示，与心衰标准治疗相比，在心衰标准治疗基础上增加达格列净SGLT2抑制剂可降低主要结局的相对风险26%（HR=0.74，95% CI：0.65-0.85，P=0.00001，NNT=21）。
时隔两年，2021年ESC年会上，格拉斯哥大学心血管与医学科学研究中心-心血管研究中心的James Curtain教授公布了DAPA-HF研究的一项事后分析，以探讨达格列净在HFrEF患者中对室性心律失常、心脏骤停、猝死的影响。该研究同步发表在欧洲心脏病学杂志上。
研究背景：
过去30年间，因为药物治疗的进展和ICD的使用，HFrEF患者室性心律失常和猝死的发生率有所下降，但仍然是导致此类患者死亡的重要原因，故寻找新的治疗方法以减低HFrEF患者室性心律失常和猝死的发生至关重要。既往的研究证实了在心衰标准治疗的基础上，加用SGLT-2能显著降低心血管死亡或心衰恶化，而SGLT-2一些潜在的抗心律失常的机制，可能会降低HFrEF患者室性心律失常的发生，基于这样的假设，针对DAPA-HF研究中在达格列净组和安慰剂组之间室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死不同的发生情况，进行了一项事后分析。
研究方法：
DAPA-HF研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估在HFrEF患者中标准疗法基础上加用达格列净（10mg/d）对比安慰剂的疗效和安全性差异。
纳入标准：年龄≥18岁，心功能NYHA Ⅱ-Ⅳ级并已优化了包括药物和器械的抗HF治疗方案后仍然存在LVEF≤40%的HF患者，同时满足伴有NT-proBNP水平的升高。
排除标准：存在症状性低血压或者收缩压＜95mmHg，估算eGFR＜30 mL/min/1.73m2 ，1型糖尿病及其他不可抗或限制预期寿命的因素。
患者签署知情同意后依据纳排标准进行2周的筛选，符合研究条件者纳入本研究，随机分组后会在14天、60天、120天、240天和360天分别进行随访。
本次事后分析的主要复合终点是首次发生任何“严重”室性心律失常、心脏骤停复苏后或者猝死。其中“严重”室性心律失常定义为研究中以严重不良事件报告为任何室性心律失常的事件，包括室速、室颤、尖端扭转型室速、室性快速心律失常和室性心律失常。
研究结果：
DAPA研究中4474例患者共报告了115（2.4%）例严重心律失常，其中室速87例，室颤16例，尖端扭转型室速2例，“室性快速性心律失常”1例，“室性心律失常”13例。550例心血管死亡病例中判定为猝死，主要复合终点事件共315例，其中104例以严重室性心律失常为首发事件，8例以心脏骤停复苏后为首发事件，203例以猝死为首发事件。
1. 基线特征
该研究比较了发生主要不良复合终点事件（严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或者猝死）组与未发生主要不良复合终点事件组的基线特征，发现发生主要不良复合终点事件这一组男性（83.8% vs 76.1%，P=0.002）、有缺血性心脏病（62.5% vs 55.9%，P=0.022）和既往室性心律失常病史（19.0% vs 10.4%，P<0.001）比率更高；有更低的LVEF值（30% vs 32%，P<0.001）；更高的NT-proBNP水平（pg/ml）（未合并房颤者：2066 vs 1238，P<0.001；合并房颤者：2134 p='0.008）；心力衰竭持续时间更长（'>5年：49.5% vs 38.4%，P<0.001）；肾功能更差（eGFR<60ml/min/1.73m2: 46.3% vs 40.2%，P=0.032）；存在更宽QRS和更大的症状负担（由NYHA功能分级和KCCQ总症状评分评估）。同时发现，发生主要不良复合终点事件组基线时接受MRA和ICD治疗比例更高率。两组患者都有较高的β受体阻滞剂使用率，在发生主要不良复合终点事件组略低（93.7% vs 96.3%，P=0.022）
2. 严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的预测因子
主要复合终点事件的预测因子包括：对数转换的NT-proBNP值、室性心律失常史、LVEF、收缩压、心肌梗死史、男性、体重指数、血清钠浓度、非白人、达格列净治疗和CRT。（见表2）
较高的NT-proBNP与发生主要复合终点事件的风险相关，基线值低于中位数者发生主要复合终点事件的风险较低。基线LVEF值与发生主要复合终点事件之间呈反比关系。
3. 随机治疗对严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死发生率的影响
与安慰剂相比，达格列净治疗组严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的复合终点事件发生率较低[HR0.79（95%可信区间0.63–0.99），P=0.037]（图1）。剔除了报告为“室性快速心律失常”和“室性心律失常”的事件，复合终点事件中的室性心律失常仅包括VT、VF和尖端扭转型室速，对其进行了敏感性分析，结果是：与安慰剂组相比，达格列净组VT、VF、尖端扭转性心动过速、心脏骤停复苏后或猝死的发生率也较低[HR0.77（95%可信区间0.62–0.97），P=0.025]。达格列净与安慰剂相比对任何“严重”室性心律失常发生率的影响[HR0.76（95%可信区间0.53-1.10）]；室速、室速或尖端扭转室速[HR0.72（95%可信区间0.49-1.07）]；猝死[HR0.81（95%CI 0.62–1.07）]与主要复合终点的结果一致。在进一步的敏感性分析中，在所有的分析中剔除非持续性室速，分析的结果与上述结果一致（表3）。尽管达格列净治疗组的心脏骤停复苏后数量较多（安慰剂组为5例，安慰剂组为3例），但总体事件数量较少。
4. 达格列净对任何严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的影响在主要亚组分析结果
虽然大多数亚组均未显示治疗效果的异质性，但有两个值得表述。在基线时植入除颤装置（ICD或CRT-D）的1242名患者中，102名（8.2%）至少出现一次室性心律失常。在3502名没有除颤装置的参与者中，213名（6.1%）出现了严重的室性心律失常、心脏骤停或猝死。无论是否植入ICD/CRT-D，与安慰剂相比，达格列净对主要复合终点事件的发生没有影响[HR 0.99（95%可信区间0.67–1.45） vs HR 0.71（95%可信区间0.54–0.93，P=0.174）]。
在2372例基线NT-proBNP处于或低于中位数的患者中，121名（5.1%）发生了主要复合终点事件，2370例（8.2%）基线NT-proBNP高于中位数的患者中，共有194例（8.2%）发生了其中一个主要复合终点事件。与安慰剂相比，不同NT-proBNP亚组中，达格列净对NT-proBNP高于中位数的患者能减少主要复合终点事件的发生[HR0.96（0.72-1.27）vs HR 0.58（0.40-0.84）, P=0.032]。当使用NT-proBNP作为连续变量建模检验相互作用时，其P值为0.056。
5. NT-proBNP的变化与任何严重室性心律失常、心脏骤停复苏后或猝死的发生之间的关系
对4222名患者（89.0%）在基线检查和8个月之间NT-proBNP的变化进行了分析。根据基线值校准后，NT-proBNP的增加与任何严重室性心律失常、心脏骤停或猝死的高风险相关[NT-proBNP每增加一倍，HR1.55（95%可信区间1.33–1.81）]，而NT-proBNP的减少与低风险相关[NT-proBNP每减半HR0.65（95%可信区间0.55-0.75）]。
6. 报告严重室性心律失常与死亡率之间的关系
当严重室性心律失常的发生被建模为时变协变量时，与死亡率有很强的相关性。对于严重室性心律失常，任何原因导致的后续死亡的未调整HR为2.16（95%可信区间1.31–3.56）（P=0.002）。相应的调整后HR为2.09（95%可信区间1.26–3.45）（P=0.004）。
研究结论：
达格列净能降低HFrEF患者任何严重室性心律失常、心脏骤停或者猝死的发生风险。
总结：
虽然在兔子的动物实验中，恩格列净被证实能够减低因缺血/再灌注损伤引起的室颤的发生率，但既往的研究并没有证实在HFrEF患者中SGLT-2抑制剂能减少室性心律失常的发生。
而此项分析主要是发现是达格列净能够降低HFrEF患者研究者报告的严重室性心律失常、心脏骤停或者猝死的复合终点事件的发生风险，在应用已被证实能降低室性心律失常、猝死治疗（包括β受体阻滞剂、MRAs和沙库巴曲缬沙坦）的基础上加用达格列净，可以降低HFrEF患者室性心律失常、心脏骤停复苏后或者猝死21%的发生风险，为SGLT-2抑制剂的心血管获益又增添了新的证据。
SGLT-2抑制剂减少室性心律失常发生潜在的机制可能包括：1.其对血流动力学和左室重构的改善可间接影响心腔扩大和心肌细胞张力，而此两项因素与心律失常的发生密切相关；2. SGLT-2抑制剂能够改善自主神经系统功能；3. SGLT-2抑制剂能够抑制心脏钠通道电流；4. SGLT-2抑制剂可能还能够抑制心肌Na / H 交换，降低心肌细胞中钠浓度和钙浓度，增加线粒体中钙浓度，优化心脏线粒体功能和能量代谢 。
当然我们也应当看到本研究的局限性，本研究的非预先设定的，而是根据科学假设驱动的研究，是事后分析，严重室性心律失常事件是由研究者以严重不良事件报告的，并没有进行系统的连续的监测，更注重的是临床意义，可能低估了室性心律失常的发生率。
总之，在此项事后分析中，与安慰剂相比，HFrEF患者在常规药物治疗的基础上，加用达格列净，能够减低研究者报告的室性心律失常的发生率，能够降低严重室性心律失常、心脏骤停或者猝死的复合终点事件的发生风险。
专家点评：
2019年ESC，DAPA-HF研究（达格列净预防心衰不良结局研究）结果提示在心衰标准治疗基础上，达格列净显著降低心血管死亡或心衰再入院风险打26%，这个研究结果结束了传统的心衰“金三角”治疗时代，开启了四种药物联合治疗心衰的新纪元。2年过去了，DAPA-HF研究的事后分析结果-达格列净降低了射血分数减低型心衰患者室性心律失常、心脏骤停、猝死的发生率，并且这种21%风险降低是在BBs、MRAs和ARNI使用的基础上；更有趣现象，ICD/CRT-D亚组分析中发现，与植入ICD组相比，达格列净显著降低没有植入器械心衰患者的原发终点事件，但达格列净降低了器械植入心衰患者的猝死发生。这一发现有非常重要的临床意义，我们知道心衰患者心脏扩大、心脏收缩功能减低可以促进室性心律失常的发生，因此猝死时心衰患者主要的死亡方式之一，虽然目前临床上抗心律失常药物能够减少心律失常的发生，但是并不能降低死亡率，尤其是心梗后心衰的患者，也不能作为SCD的一级预防药物，而DAPA-HF研究的事后分析能够弥补这一点，SGLT2R抑制剂降低心衰患者的室性心律失常的发生，改善心衰患者的预后，会成为心衰患者的新希望，也是医生的新的武器。
专家简介
王继红
北京积水潭医院
心内科副主任医师，副主任，医学博士，常年从事心血管病的一线诊疗工作，较擅长心血管内科危重症的救治及非心脏手术患者围术期心血管危险因素的评估及管理，从事冠脉介入工作。以第一作者及其他作者身份共发表论著10余篇。曾任北京医学会心血管分会第一届，第二届青年委员，北京医学会内科学分会青年委员，北京医学会心血管分会心血管病交叉学组秘书，北京医师协会心内科专科医师分会理事。
刘彤
首都医科大学附属北京安贞医院
医学博士，主任医师，教授，硕士生导师，首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房。主要社会兼职包括中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国医师协会CCCP心脏精准医学与罕见病学组委员，转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病学组常务委员，中国心血管病研究杂志编委等
毕业于中山大学临床医学部获学士学位，分别获得首都医科大学硕士和博士学位。在首都医科大学附属北京安贞医院急诊抢救中心和心内科工作至今。并在2007-2010年在美国宾夕法尼亚大学心脏中心和CLEVELAND CLINIC心脏中心的心衰/心脏移植/心室辅助项目下作访问学者，学习心衰患者心脏移植和心室辅助泵术前患者的筛选和术后的抗排异反应治疗及泵的管理工作。主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究。近5年以第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇。 并参编了《The Cardiorenal Syndrome:(ISBN 9780979016479 )》一书第11章“肾功能不全的心力衰竭患者的心脏移植的选择”的编写工作；是2020年“糖尿病合并心血管疾病专家共识（心内部分）和转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病诊疗专家共识”的执笔专家。在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理。
擅长：心力衰竭，心肌病，心脏移植，心室辅助，冠心病，高血压，心律失常。