Nat Bio Eng | 改造T细胞送入肿瘤微环境，杀死肿瘤并防止复发

患者、临床研究人员、投资者和媒体都称赞CAR T细胞疗法是治疗某些癌症的可行方法。因此，它目前是生命科学中最令人兴奋的研究领域之一，也是免疫治疗的一个蓬勃发展的领域，有500多项临床试验分析了CAR T细胞作为潜在的癌症治疗方法。因此，任何有助于研究人员更好地了解这些新型工程疗法的新数据都是一个福音。因此，由佐治亚理工学院生物工程师领导的一组研究人员正在利用他们的新发现提高CAR T细胞疗法的精度和能力。这项研究最近发表在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇题为“Enhanced intratumoral activity of CART cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control”的文章中，这项研究已经在改变肿瘤学。

CAR T细胞疗法包括在实验室中改造患者的T细胞（一种白细胞）。然后添加嵌合抗原受体（CAR），这些定制的免疫细胞返回患者体内，在那里寻找并摧毁癌细胞。这就是它工作时的工作原理。

“这些疗法已被证明对液体肿瘤患者非常有效——血液中循环的肿瘤，例如白血病。”高级研究员Gabe Kwong博士解释说，他是Georgia Tech and Emory的Wallace H. Coulter生物医学工程系副教授。“不幸的是，对于实体瘤——肉瘤、癌——它们效果不佳。原因有很多。一个巨大的问题是CAR T细胞受到肿瘤微环境的免疫抑制。”

Kwong和他的合作者们正在改变环境，并对自己的细胞进行一些改造，以增强CAR T细胞对抗癌症的方式。他们在细胞上添加了一个基因开关，并开发了一个远程控制系统，将经过修饰的T细胞精确地送入肿瘤微环境，杀死肿瘤并防止复发。

最新的研究建立在实验室探索远程控制细胞疗法的工作基础之上，研究人员可以通过局部热量沉积精确定位肿瘤，无论它们在体内的任何位置。“这种热量基本上激活了肿瘤内的CAR T细胞，克服了免疫抑制的问题。”研究人员指出。

在早期的研究中，研究人员并未对肿瘤进行临床治疗，但他们现在正在通过新的研究进行治疗。为了在小鼠的肿瘤中产生热量，他们将激光脉冲从动物体外照射到肿瘤所在的部位。输送到肿瘤的金纳米棒将光波转化为局部的温和热量，将温度升高至40–42 °C (104–107.6 °F)，刚好足以激活T细胞的开关，但不会太热而损坏健康组织或T细胞。一旦开启，细胞就会开始工作，增加抗癌蛋白的表达。

研究人员说，真正的新颖之处在于基因工程临床级CAR T细胞，该团队在过去三年中一直致力于此。现在，除了一个对热做出反应的开关外，研究人员还对T细胞进行了一些升级，将其重新连接以产生刺激免疫系统的分子。

必须精确控制这些有效的工程蛋白（细胞因子和双特异性T细胞接合器）的局部生产。

研究人员说：“这些抗癌蛋白确实能很好地刺激CAR T细胞，但它们毒性太大，不能用于肿瘤之外。它们毒性太大，无法全身给药。但是通过我们的方法，我们可以安全地定位这些蛋白质。我们获得了所有好处而没有缺点。”

最新研究表明，该系统治愈了小鼠的癌症，研究小组的方法不仅缩小了肿瘤，而且防止了对长期生存至关重要的复发。进一步的研究将深入研究T细胞的额外定制以及热量如何沉积在肿瘤部位。使用柔和的激光加热肿瘤部位。当技术发展到人类研究时，情况就不会是这样了。

“我们表明，肿瘤内CAR T细胞的活性可以通过合成基因开关进行光热控制，该开关可触发转基因表达，以响应温和的温度升高（至40–42℃）。”作者写道，“在体外，加热工程原代人类T细胞15-30分钟会导致报告转基因的表达高出60倍，而不会影响细胞的增殖、迁移和细胞毒性。在小鼠体内，通过金纳米棒进行光热加热的CAR T细胞仅在肿瘤内产生转基因。”

“我们将使用聚焦超声，这是完全无创的，可以瞄准身体的任何部位。”研究人员总结道，“激光的一个局限性是它不能在体内穿透很远。所以，如果你有一个深部恶性肿瘤，那将是一个问题。我们希望消除问题。”