沙利度胺—药物史系列8
著名企业家史玉柱经历了“大起—大落—又大起”，创造一个中国经济史上最具传奇色彩的企业家故事。而在药物发展的历史上也有这样一种具有类似经历的药物—沙利度胺。沙利度胺对于大部分来说都是一个陌生的药物，但它还有一个“臭名昭著”的名字—反应停。上世纪五十年代的“反应停事件”，至今仍让现代医学蒙羞，也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。然而在四十年之后，沙利度胺再次出现在人们视野中，不过这次，沙利度胺不再作为孕妇抗妊娠反应药物使用，而是用于多种癌症、炎症或与自身免疫相关的疾病中。那它是如何完成“自我救赎”的？下面我们来介绍一下沙利度胺的历史。
1 反应停事件
1953年，瑞士Ciba药厂（诺华的前身之一）首次合成了一种名为”反应停”的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。然而当时的联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。研究人员在对其做抗惊厥、抗过敏研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期，而有的动物如老鼠即使服用了反应停也不会出现副作用）。Chemie Gruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场。此后不久，反应停作为当时“没有任何副作用”的抗妊娠反应药物，一个籍籍无名的药物一跃成为了“孕妇之友”。在全球被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。
但有两个国家的孕妇没有使用沙利度胺，一个是美国，当时美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究。为此，肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。另一个是中国，因为当时中国正处于三年困难时期，贫穷除了限制你的想象力，还能有意想不到的运气。
澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，大鼠和人基因不一样，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期。
从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司ChemieGrünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，但致畸伤害对幸存者来说是长久的，直至 2010 年格兰泰集团仍在追加赔偿金。2012年 8 月 31 日，格兰泰总裁终于出面向受害者道歉。到1961年底沙利度胺被撤出前，估计该药已造成1万多例儿童发生先天性畸形，如海豹肢畸形。在沙利度胺没能上市的美国，也出现了17名畸形儿，因为沙利度胺而造成的流产、早产、死胎更是不计其数。正是因为沙利度胺药害事件严重的社会影响，公众要求国会立法加强药物的监管。1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。该法案要求：新药上市前需向 FDA 证明产品的有效性和安全性。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。
2 沙利度胺致畸机制
反应停事件后，研究者对于沙利度胺的研究并未停止。多项研究特别是对非人类灵长类动物的研究，都证实了其致畸风险。调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34-50天是其作用的敏感期：在末次月经后第35-37天内服用，会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失；在末次月经后第39-41天内服用，会导致胎儿上肢缺失；在末次月经后第43-44天内服用，会导致胎儿双手呈海豹样3指畸形；在末次月经后第46-48天内服用，会导致胎儿拇指畸形。这类新生儿出生后死亡率高达40%。除了致畸，沙利度胺的不良反应还包括周围神经炎、静脉和动脉血栓、低血压、严重皮肤反应、中性粒细胞减少、心动过缓等。
关于沙利度胺的安全性研究很多，其中有两个方面可谓是开创了相关领域研究的先河。
一是发现不同物种对药物的反应存在差异。沙利度胺对动物试验常用动物小鼠的致畸性较弱，但对包括人类在内的灵长类动物却很强。沙利度胺事件后，新药筛选通常需要采用多个物种的动物来进行。
二是关于药物的手性研究。沙利度胺通常为外消旋体，含有一对对映异构体(S)和(R)，不同异构体药理作用不同，(R)镇静作用较强，(S)与免疫调节有关，也与致畸有关。更进一步研究发现，即使是单一结构的(R)沙利度胺，也会在体内代谢作用下转化成为消旋体，所以并不能通过控制手性结构完全消除沙利度胺的致畸风险。沙利度胺事件后，FDA和新药研发公司都开始重视药物的不同手性结构的药理毒理差异。
“反应停事件”已经过去60多年，但该药对胎儿致畸作用的具体机制仍然不清楚。最近，Dana-Farber癌症研究所的科学家们通过不懈努力，终于解开了这个困扰了两代人的谜团。
《eLife》于2018年8月1日在线发表了这项成果(eLife,2018, 7, e38430)，Dana-Farber癌症研究所EricFischer博士主导的科研团队在多年的研究基础之上，发现沙利度胺及其类似物（iMiD）会与泛素连接酶（CRBN）结合促进转录因子的降解，其中包括一种叫做SALL4的转录因子。而老鼠中的SALL4不能通过沙利度胺及其类似物与泛素连接酶（CRBN）结合，因此老鼠使用沙利度胺以后不会出现生育缺陷。SALL4的降解会干扰胎儿的肢体以及其他方面的发育，其结果与沙利度胺导致的胎儿畸形和器官缺陷的状况一致。医学文献报道也支持这些发现：携带SALL4基因突变的个体通常出生时缺失拇指，四肢发育不全，眼睛和耳朵缺陷以及患有先天性心脏病（其中iMiD为沙利度胺及其类似物，CRBN为泛素连接酶；ZnF为锌指蛋白；SALL4为转录因子；Proteasome为蛋白酶体）。
3 治疗麻风
自从反应停事件以后，沙利度胺在医药界变得“声名狼藉”并被强制退出市场，但科学家并未全盘否定沙利度胺，对它的研究也从未停止。1965年，以色列医生Jacob Sheski尝试将沙利度胺当作安眠药来治疗6例伴有长期失眠的麻风性结节性红斑患者，意外地发现沙利度胺可以有效改善麻风性结节性红斑患者的皮损。1969年和1971年，两项随机对照双盲临床试验，证实了沙利度胺对麻风性结节性红斑的疗效，随后又有32项研究一致报告了使用沙利度胺成功治疗中度至重度麻风性结节性红斑的皮肤症状，共涉及1600多名患者。
美国赛尔基因公司(Cel egene)开始了对沙利度胺的再度研发。1997年，FDA批准沙利度胺在美国上市，适应证为麻风性结节性红斑。可惜的是，当时麻风病在美国的病例少，属于罕见病，沙利度胺的再度上市没有给赛尔基因带来太多经济收益。
4 治疗癌症
赛尔基因及其其他研究者接着对沙利度胺及其结构衍生物进行深入研究，通过动物试验和人体临床研究发现沙利度胺可以抑制血管内皮生长因子（VEGF），阻断新生血管的形成。2006年FDA批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗，再次引起关注。2006年和2013年，FDA又批准了来那度胺和泊马度胺上市，适应证均为多发性骨髓瘤。赛尔基因靠这3个药品在市场上取得巨大成功，每年都保持几十亿美元的销售额。
近年来，多项基础研究尝试揭开这个兼具“天使与魔鬼”特性药物的神秘面纱，并从多个角度去阐释沙利度胺及其类似物的药理机制。如2014年，Nature（doi:10.1038/nature13527）报道了沙利度胺能通过结合CRBN蛋白，激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的酶活性，促使在多发性骨髓瘤分化发育中起关键作用的两个转录因子Ikaros和Aiolos被泛素化降解，下游相关的细胞因子受到不同水平的影响（IRF4/Myc/TNF表达下调，IL-2表达上调），进而对B细胞免疫通路产生抑制作用，T细胞免疫通路则得到加强，这一结果会对多发性骨髓瘤产生毒性效应。研究结果显示，沙利度胺是一个多靶点、具抗血管新生和免疫调节效应的潜力药物。
5 化疗相关恶心呕吐管理
化疗相关的恶心呕吐影响了很多肿瘤患者的生活质量，甚至影响治疗的顺利进行。由于恶性肿瘤患者的年龄均相对较大，化疗药物本身对胎儿也有影响，在接受化疗过程中，妊娠是一般是不被允许的，患者也几乎不可能有在化疗期间妊娠、分娩的诉求，所以研究者开始研究沙利度胺是否可以缓解化疗相关恶心、呕吐症状。
2017年8月30日，由中国的研究团队开展的，沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐的有效性的随机、多中心、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床研究CLOG 1302结果在JCO上发表（J. Clin. Oncol. Doi：10.1200/JCO.2017.72.2538）。研究者的结论为，在初次化疗的患者中，沙利度胺联合帕洛诺司琼、地塞米松显著改善了高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐，可以起到预防呕吐的作用。
6 结语
沙利度胺曾经伤害了无数孕妇和婴幼儿，后来又拯救了成千上万患者，从“毒药“到“救命良药“的经历令人印象深刻而又值得深思。沙利度胺更是药物警戒史上重要的里程碑，药品的整个测试过程被规范化，并建立了专门的临床研究机构。如今，我们不会再孤立地考虑药物安全性问题，均衡合理的评价一种药物的疗效及不良反应，以及如何在其生命周期内合理地监管，成为药品管理部门及制药工业新关注的问题。患者用药获益最大化、风险最小化一直是我们共同的目标，但是直到今天，我们仍在寻找更好的实现这一目标的方法。