吕利群教授：小檗碱可以有效治疗鲫鱼 “鳃出血” 病
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近日，上海海洋大学国家水生动物病原库吕利群教授关于鲫鱼鳃出血病问题传出利好消息，发现了可以有效治疗鲫“鳃出血”病的药物——小檗碱。
（上海海洋大学国家水生动物病原库 吕利群教授）
中国鲫鱼养殖产量年均超过250万吨，是重要的大宗淡水养殖品种之一。然而自2010年以来，鲫“鳃出血”病在江苏、江西、湖北等鲫主要养殖区相继爆发，造成了鲫鱼养殖业的巨大经济损失，是当前鲫鱼养殖业可持续发展面临的最严峻挑战之一。鲫“鳃出血”病的病原为鲤科疱疹病毒-2型（Cyprinid herpesvirus 2，CyHV-2），最近几年CyHV-2的感染宿主除感染鲫和金鱼外，其宿主谱呈现出向更多的鲤科鱼类扩张的趋势，在世界范围内引起广泛关注。鲤疱疹病毒肆虐之下，寻找治疗和防控鲫“鳃出血”病的高效、低毒和环境友好型药物是目前我国乃至世界范围内保障鲫养殖产业可持续发展的迫切需求。
上海海洋大学国家水生动物病原库吕利群教授团队以CyHV-2病毒极早期基因和晚期基因表达效率为药物靶点，发现植物源小分子小檗碱能系统抑制病毒基因在鲫鱼细胞系中的转录和翻译，并在细胞系和鲫鱼体两个水平展现出高效的抗病毒活性，研究论文“Suppression effect of plant-derived berberineon Cyprinid herpesvirus 2 proliferation and its pharmacokinetics in Cruciancarp (Carassius auratus gibelio)”近日在线发表于国际知名的抗病毒SCI学术期刊《AntiviralResearch》上（DOI：10.1016/j.antiviral.2020.105000）。
研究生苏美珍、唐睿哲和青年教师王浩博士参与了该研究工作。研究得到了中国水产科学研究院无锡淡水渔业研究中心谢骏研究员、长江水产研究所曾令兵研究员和日本东京海洋大学SANO Motohiko教授的技术支持，并先后受到了国家大宗淡水鱼产业技术体系渔药研发岗位、“蓝色粮仓”科技创新国家重点研发计划、中国科学技术协会青年人才托举工程项目的资助。
上海海洋大学国家水生动物病原库长期聚焦水产动物病原的应用基础研究。为了攻克CyHV-2引起的鲫“鳃出血”病，2012年开始，吕利群、王浩、姜有声和许丹等科研人员为骨干组成攻关团队，在过去8年持续开展针对鲫源疱疹病毒CyHV-2的药物开发。团队先后成功建立鲫鱼尾鳍细胞系，分离出在苏北地区流行的CyHV-2毒株，对该毒株进行了基因组和蛋白质组注释，并开发了多项高效灵敏的病毒诊断技术，为小檗碱药物的筛选和鉴定提供了技术基础。上海海洋大学作为第一成果完成单位获得2项CyHV-2毒株感染细胞模型发明专利，前期相关研究成果已发表在《Aquaculture》、《Journalof Fish Diseases》、《Viruses》、《Virus Research》、《Frontierin Microbiology》、《Archives of Virology》和《Developmentaland Comparative Immunology》等国际主流期刊上。该系列研究成果为鲫“鳃出血病”的临床治疗提供了一种全新的、靶点清晰、机制明确、又可快速应用于临床的天然药物选择，有望为广大养殖户提供鲫鱼养殖的抗病毒安全保障。
(鲫鱼鳃出血病典型临床症状)
吕利群教授接受水产前沿采访时说：《2020我国水生动物重要疫病状况分析》中反映的官方数据是，鲫“鳃出血病”的病原鲤疱疹病毒II型CyHV-2仍然是我国鲫养殖业和金鱼养殖业健康养殖的重要威胁，在鲤鱼中也有零星感染报道，与国际上关于CyHV-2病毒流行病学及宿主谱的研究基本一致；我国CyHv-2病毒病爆发时间为4-8月，与气候、温度变化密切相关；相比较其他省份，江苏、湖北、河北、北京最近5年的样本阳性率较高。当然，官方数据没有提及一些疫情严重的传统鲫鱼养殖区近年因CyHV-2肆虐而改变养殖品种和养殖模式，因而在部分疫病监测点降低了病毒检测率。新闻媒体上，有专家和企业认为我国所有鲫和金鱼养殖区均存在CyHV-2，已经没有净土存在。如果参考CyHV-2的姊妹病毒锦鲤疱疹病毒KHV在国际上的流行情况，这种说法具有一定的合理性，因为科学界一致认为KHV在世界所有的锦鲤养殖场均有检出。
吕利群教授接受水产前沿采访时说：小檗碱是一种来源广泛的植物分子，作为抗病毒物质使用要根据药代动力学参数确定用量、使用频率甚至休药期，因此必须根据产品说明书合理使用。在专门药物上市前，认为养殖户现在就可以采购小檗碱含量丰富的既有中草药产品进行CyHV-2的防控。
吕利群教授接受水产前沿采访时说：抗病毒药物遵循两个思路，一个是靶向病毒的蛋白质，另一个是靶向宿主的蛋白质。为什么靶向宿主的蛋白质也可以起到抗病毒效果？原因是病毒是寄生性的，依赖宿主的能量及生物合成系统繁殖。靶向病毒的药物通常只针对一种特定病毒，而且由于病毒突变容易产生耐药性；但靶向宿主的药物通常具有广谱抗病毒活性，且不易产生耐药性。由于水产动物种类多，病毒种类也多，研究力量及资源还相对薄弱，因此我更愿意研究靶向宿主植物源绿色药物开发，老百姓接受度高，用途也更广泛。当然，疫苗可能未来能起到一定作用，但是目前来说相关经济型和有效性充满不确定性。
(小檗碱化学式)
科普：小檗碱
据资料查阅，小檗碱（Berberine）又称黄连素，是一种从黄连中提取的生物碱，是黄连根茎中所含的一种异喹啉生物碱，主要存在于小檗属与黄连属植物中。它具有广泛的抗菌谱，体外对多种革兰阳性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、志贺痢疾杆菌、大肠杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。
用于人病治疗时， 小檗碱可显著改善糖尿病合并血脂异常患者血糖、血脂及胰岛素抵抗指标的水平，对代谢综合征具有治疗作用。它对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。小檗碱通过促进胰岛β细胞修复和增生，使胰岛素释放增加，同时抑制糖原异生和促进糖酵解，产生降血糖的作用；通过竞争性阻断α－肾上腺受体，增强心房收缩力，起到抗心律失常和降血压的作用；通过抗胃肠道黏膜细菌感染治疗溃疡性胃肠道炎。
（来源：上海海洋大学水产与生命学院国家水生动物病原库、中国水产、水产前沿、西南渔业网）
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