SGLT2抑制剂的新用法
作者：广东省药学会 广州医科大学附属第三医院药学部 刘少志
正常情况下，人体葡萄糖经过肾脏滤过后是百分之百重吸收入血的，不会从尿液中排泄，SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）存在于近曲小管中，负责肾脏中90%的葡萄糖重吸收，SGLT1负责其中10%的葡萄糖重吸收。但是当血糖达到一定水平，SGLT2呈饱和状态时，葡萄糖就会分为两个去向，一部分经重吸收入血，另外一部分从尿液中排泄，此时的血糖值称为肾糖阈值，正常人的肾糖阈值范围大约为8.3-13.3mmol/L，平均值约10mmol/L，而在糖尿病患者中，SGLT2是高表达的，能转运的葡萄糖较正常人更多，所以肾糖阈值就会超过正常范围，具体依据个体情况而定。因此，人体的肾糖阈值是由SGLT2把控的。
为什么SGLT2抑制剂导致低血糖的几率比较低？
SGLT2抑制剂通过抑制葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排泄而发挥降糖作用。
首先，需要明确的是SGLT2抑制剂对葡萄糖的重吸收是部分抑制的，随着SGLT2抑制剂剂量的增加，更多的SGLT2被抑制，糖尿病患者的肾糖阈值会呈下降趋势，但是肾糖阈值又不能无限下降，以免患者在低血糖时仍然通过尿液排糖，因此，通过对药物剂量的限制，把肾糖阈值维持在一个人体能承受的最佳水准，不管达格列净、卡格列净还是恩格列净，当使用最高剂量时，肾糖阈值都＞3.9mmol/L（低血糖标准）。
其次，SGLT2抑制剂不影响胰岛素等分泌，不影响血糖的正常负反馈调节。
综上，患者单独使用SGLT2抑制剂出现低血糖的几率极低，但对于摄入能量偏少的患者仍需谨慎。
SGLT2抑制剂与二甲双胍之间如何相互转换？
目前口服降糖药之间没有具体的换算法则，SGLT2降低糖化的水平为0.5-1.0%，二甲双胍为1.0-1.5%。从降低糖化的水平来进行剂量相当换算不可靠，目前文献资料推荐的剂量方案也有限，因此从二甲双胍转换为SGLT2抑制剂时从最低剂量开始使用，再根据患者血糖水平调整剂量是最直观的方案。如无禁忌症，二甲双胍应作为基础用药，联合使用SGLT2抑制剂能使患者获益更大。
SGLT2抑制剂的心、肾保护作用
（1）心脏保护剂作用虽然该类药物的心血管获益机制未完全阐明，但SGLT2抑制剂是钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，不但能排糖、改善血脂代谢，同时还能排钠利尿降低前后负荷。以下结论是基于临床研究的循证医学证据。
①心血管获益
达格列净已被FDA批准用于降低已确定或有较高ASCVD风险的T2DM患者发生HF的风险；恩格列净是FDA批准的可降低合并心血管疾病的T2DM患者心血管死亡风险的降糖药；卡格列净被FDA批准用于降低已确诊的心血管疾病患者发生MACE的风险。
②心衰获益
恩格列净可显著降低射血分数降低的心衰患者主要终点事件的发生率；达格列净可减少射血分数降低的心衰患者心血管死亡或恶化的风险；
卡格列净可显著降低心力衰竭患者住院率。
（2）肾脏保护剂作用肾脏获益的可能机制包括肾小管球间反馈、降低肾小球高压、抑制超滤损伤及对钠-氢交换影响等。研究表明，在T2DM患者中，卡格列净、达格列净和恩格列净对肾功能都有较好的保护作用。
SGLT2抑制剂的临床应用
（1）肾功能限制SGLT2抑制剂发挥作用依赖于肾功能，因此又对肾功能有要求。
达格列净，eGFR≥45mL/min/1.73m2，每日5-10mg。
恩格列净，eGFR≥45mL/min/1.73m2，每日10-25mg。
卡格列净，eGFR≥60mL/min/1.73m2，100-300mg；eGFR30-59时，每日最大剂量不超过100mg。
（2）结合不良反应分析
①常见不良反应，泌尿生殖道感染，应注意个人卫生，当发生感染时，抗感染治疗。
②如需进行外科手术，应至少提前3天停用，以防术后发生酮症酸中毒的风险。
③SGLT2抑制剂有可能导致血容量减少，一旦发生应考虑停用或减少利尿剂使用。
审稿专家：广东省药学会 广州医科大学附属第三医院药学部 谭湘萍
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