初识：创新药I期到III期药学研究的提升（原料药篇）
创新药的开发，是循序渐进的过程，不同阶段有着不同的目的，同时也伴随着不同的药学要求。受试者的安全性问题，是临床研究阶段药学研究的侧重点，其研究的程度往往需要综合考虑多种因素（如药物自身特点、剂型和给药途径、研发阶段、目标人群、疾病的特点和严重程度、临床试验周期等），以满足不同临床阶段的安全性问题。这里，原料药、制剂为药学研究重要组成部分，本稿件将着重介绍下创新药I期临床到III期临床，药学研究原料药部分，都需要做哪些内容。PS：以交流为目的，并结合笔者经验，不对之处还请各位研发大神批评指正。
原料药基本信息，内容相对简单，大部分为填空信息，通常在IND申报阶段会完成绝大部分内容；且，如果没有这些基本信息，也无法开展临床前的药学研究，何况后续的I~III期。其内容如下：
III期必须信息：中英文化学名、代号；
选填信息：INN（如已拟定）、中文通用名（如已拟定）、其他。
PS：当发现某个候选药物，在完成某些具有特定指向的预实验之后、进入开发之前，会讨论形成一个代号（通常由字母和数字组合而成），并以此建立一个编号系统，以进行后续的开发使用。
III期必须信息：结构式（应包括成盐和溶剂合物比例、手性/立体化学）、分子式、分子量。
PS：这里需要解释的是，在早年/早期创新药发现的过程中，消旋体是存在的；但随着要求的提高，今天的创新药几乎全部为结构确定的单一化合物。
III期必须信息：溶解度、渗透性、引湿性、解离常数（pka）、分配系数（LogP/LogD）、晶型、等电点。
选填信息：BCS分类（如已确定），其他。
PS：这部分内容的测定，相对简单，往往在I期临床开展之前，即测试完毕。另，注意与制剂衔接。
该部分内容主要由合成部门牵头，其工作下多个部门共同配合，且进入到临床开发后期，会逐渐形成“1个项目+多个体系”的共同协作。
III期必须信息：列明原料药生产中（包括生产、检验放行）涉及的所有厂商名称和完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的具体职责。
PS：随着上市许可持有人制度的推广和落地，越来越多的创新药研发企业在产品开发的不同阶段可能委托不同的CRO/CMO公司进行临床及未来上市样品的生产。国外的申请人采用多个生产厂商制备样品的情况更是常见。所以如果Ⅲ期临床试验用样品的生产涉及多个不同生产场所，则均需明确列出生产商的名称和完整地址，并且还需列明各生产场所的具体职责。
III期必须信息：主要分为3大模块，即合成路线、工艺流程图以及工艺描述。强调“工艺描述”，必须提供：1）批量（范围）；2）各物料投料比例、合成操作和后处理操作，注明操作条件/参数（如时间、温度）和过程控制（简要描述分析方法），列明用到的溶剂、试剂、催化剂等。
建议：如过程包含发酵工艺、提取工艺、多肽合成工艺、小分子核酸制备工艺等，需提供证明工艺稳定、可控的详细信息。对于无菌原料药，需提供灭菌工艺和无菌保证措施。
PS：I期临床阶段，已要求提供反应流程图，并注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂等；在这里，国家下发的文件对III期临床生产工艺和过程控制，与未来的生产上市之间，还存在一定的缓冲衔接，但国内新药品种进入到III期阶段时，往往都以按仿制药的药学研究来开展工作，以减少后期的工作量。甚至，有些企业在I期临床阶段，已完成了批量的规模要求以及工艺的过程控制，虽然这么做无可厚非，但多少可以认为并未理解创新药的开发思路，且会对风险和进度产生影响。
III期必须信息：所有物料（如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），说明其质控信息、使用步骤。对于由所用物料引入终产品的杂质，包括异构体（如适用）、毒性有机溶剂/催化剂、潜在遗传毒性杂质和生物外源性物质（如适用）等，需进行控制或结合后续步骤的转化、清除情况进行说明。
建议：对起始原料选择的合理性进行说明，提供起始原料供应商、制备路线和简要工艺描述以及控制标准（包括检查项目、分析方法描述和暂定限度）。对于发酵来源原料或天然提取物作为起始原料，还需提供详细资料证明潜在的引起安全性担忧的其他外源性物质（如TSE/BSE及其他病毒、细菌、支原体、真菌和致敏性物质等）得到控制或在后续工艺步骤中被清除。
PS：起始物料对于原料药来说，至关重要。在I期临床阶段的药学研究，通常对起始物料的信息已收集完毕，但要注意，供应商有时出于对商业秘密的保护，会给出假的相关文件，如接下来不影响原料药的质量还好，一旦原料药出现质量问题，无疑给问题的排查增加了障碍。同时，对于起始物料的考察，还需要开发人员对中间体、终产品的杂质谱有整体的了解，从而可以有效的对起始物料的质量形成记忆。而这，也可以进一步考察供应商所提供的起始原料的质量情况。
III期必须信息：如已确定生产的关键步骤，需列出关键步骤及其工艺参数控制范围。提供已分离的中间体的控制标准（包括检查项目、分析方法简要描述和暂定限度）。必要时，需提供分析方法的初步验证信息。
PS：在I期临床阶段，药学研究通常已确定生产的关键步骤和关键参数，如无大问题，通常在III期临床阶段是对关键步骤和参数的进一步确认和验证。质控标准和分析方法的初步验证，往往也在I期临床阶段，即以完成。另，尽可能多做参数，充分暴露工艺的问题，可以更好的对工艺形成控制。
不适用。
PS：工艺验证和评价，通常是针对仿制药，甚至是已上市销售的仿制药原料药的连续验证和评价。故，此环节对创新药而言“不适用”。但在药学研究中，切记不可删除项目。
III期必须信息：如存在，提供相对于I/II期临床样品可能影响到药物质量的重大工艺变更，提供具体变更内容和变更前后的相关研究信息以及必要的安全性风险评估。对于无菌原料药，如原料药无菌生产工艺发生变更，需详细描述变更原因、变更内容，提供变更研究信息并对变更的合理性进行说明。
PS：I/II期临床样品的供样量，相对于III期临床样品量，少很多；且由于前期工艺的不成熟，项目进入III期很容易出现工艺变更的情况，以满足临床样品所需。工艺的变更，通常路线不会变化，而是进一步更改操作工序，以提高产率并减少操作，这样的变更通常不会对杂质谱形成质的变动，从而可以在一定程度上保证安全性问题。但倘若更改了合成路线，杂质谱是很容易发生变动的，安全性问题就会被进一步强调，对此，须给出合理的解释和数据支撑，以确保受试者的安全。
这部分内容主要由质量/分析人员来完成，同时，合成人员需在一定程度上配合，解决一定的化学问题，以促进项目的进行。
III期必须信息：提供确证原料药结构的研究信息，例如元素分析、高分辨质谱、红外、核磁、紫外、质谱、单晶X衍射（如适用）等；多肽类药物/核酸类药物，需提供序列测定、氨基酸/核酸比例、高级结构确定等信息；需提供结构确证用样品信息，具体数据、图谱以及解析过程；如适用，提供盐型、立体构型、晶型、粒度及分布研究信息。
PS：虽然一些简单的结构通过几项谱图即可确证，但通常情况下是将上述内容在I期临床阶段前即全部完成；I期要求提供结构确证使用的方法、图谱及简要的结构解析总结。
III期必须信息：列表说明杂质分析情况，包括杂质名称和/或代号、结构、来源、是否订入标准、安全性支持限度等。对于结构尚未阐明的超过鉴定限度的杂质，也需提供相对保留时间、是否在标准中作为特定杂质控制、安全性支持限度等信息。对于工艺中用到的溶剂/催化剂但未进行常规控制的，需进行分析说明。对于潜在的遗传毒性杂质，需提供相关研究信息（如来源、结构、控制策略等）。如原料药制备过程包含发酵或提取步骤，还需提供工艺中潜在的引起安全性担忧的其他外源性物质的分析鉴别、来源情况，如病毒（TSE/BSE等）、细菌、支原体、真菌和致敏性物质等。
PS：创新药的杂质研究，大前提围绕的还是安全性问题。I期应提供初步的杂质谱分析结果、潜在基因毒杂质控制策略和分析信息。大部分原料药一般未知杂质会控制在1‰以内，并确定非特定杂质控制；已知杂质如超过1‰，通常会要求有安全性数据支撑；企业需要对临床阶段原料药的质量进行控制（I期临床阶段通常即已完成），一个是对受试者的负责，同时也减少不必要的解释工作。基因毒杂质及潜在基因毒杂质，不仅为仿制药今年的关注点，同样也是创新药的研究重点，必须得到重视，这一点最好在最初的路线设计阶段，即消灭在萌芽，或尽可能的出现越少越好。
该部分内容主要由质量部门提供，但反推到源头，还是需要合成人员通过合成手段，尽可能的优化工艺，所提供的样品质量方向为“逐渐收紧”，早期的宽范围利于尽可能的暴露问题，后期的收紧利于质量标准的制定和更大范围受试者的安全。
III期必须信息：以表格形式提供原料药的质量标准，包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。无菌工艺制剂所用的原料药需进行微生物控制。
PS：通常情况，质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药品的特性制订，以达到控制产品质量的目的，从而确保安全/质量可控。质量标准中项目的设置既要有通用性，又要有针对性，能灵敏地反映产品质量的变化情况，既不要求多求全，也不要随意删减。通常，在药物开发初期如I期临床阶段，不需要提交全面完整的验证资料和质量标准，但I期应提供初步的质量标准，说明检查项目、可接受的限度、分析方法，提供代表性图谱，等。
III期必须信息：提供具体分析方法（如采用色谱方法，需明确色谱条件）。
PS：I期临床期间，通常仅需介绍所用的检测方法，提供基于分析数据的临床试验样品的预计可接受限度，以及样品检验报告书。而到了III期，分析方法信息同仿制药的研究相近，且大多国内企业在此阶段，都会将方法进行工作收尾。
III期必须信息：以表格的形式总结方法学验证结果，需提供典型图谱。如选择药典方法，需提供药典方法适用性确认信息。
PS：如上所述，I期通常不需要完整的验证（但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键验证信息），但到了III期阶段，验证必须要完整。
III期必须信息：更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、生产工艺（可以代号表示）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号表示）、控制限度以及实测结果。提供可以代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。
PS：批分析，主要研究的是工艺的稳定性和杂质谱的变化。非临床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次的批分析，须提供关键研究批次（如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据；而随着规模/供样的加大，一些偏差、变更往往会开始增多，随时总结的批分析对于熟悉工艺，至关重要！
III期必须信息：说明质量标准中的项目设定以及关键项目（如杂质、可能影响制剂性能的质量特性）限度设定依据。提供相对于Ⅰ/Ⅱ期临床样品质量标准，Ⅲ期临床样品质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如涉及杂质分析方法的重大变更，需提供支持变更的研究信息，评估方法变更的合理性。必要时，采用变更前、后方法对安全性研究批次重新测定，评估杂质限度的合理性。
PS：通常，III期的质量标准相对于I/II期，是要收紧的。杂质、粒径等问题需要进一步的明确。如存在重大变更，往往是来源于合成工艺方面重大的变更，以及其他潜在对产品质量、受试者安全产生隐患的变更。受试者的安全性永远排在首位。
III期必须信息：对于自制对照品建议提供来源、制备或纯化方法、必要的结构鉴定、标化方法和标化结果。对于外购对照品，需说明来源并提供说明书和批号。
PS：创新药的对照品，通常源于自制。由于工作量相对不多，没必要讨价还价，按要求去完善信息，即可。
III期必须信息：提供现采用的包装材料和容器，与前期相比如有重大变更，需详细说明。
PS：创新药的包装，除特殊药品外，相对问题不多，研发生产企业通常可以独立完成；另，I期重点要求列明直接接触包装材料及贮存条件。
III期必须信息：以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果，列明稳定性批次的批号、批量、生产地点、生产日期、所用工艺（可以代号表示），各稳定性研究使用的分析方法（可以编号或版本号表示）。提供关键项目（如有关物质等）的代表性图谱（如起点、已完成最长时间点、质量发生明显变化的时间点等）。对稳定性数据进行总结，可结合强制降解试验对于可能的降解途径进行讨论。基于稳定性研究结果，说明拟定的有效期/复验期和贮存条件。如未规定有效期/复验期，应承诺制剂生产前对原料药重新进行检验。为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。
PS：稳定性试验，目的为支撑临床研究，说明安全性问题，伴随着项目的整个研发周期甚至之后；由于周期较长，在一定程度上限制了研发的进度，故对此须提前做好试验计划，以免浪费不必要的时间；但通常负责质量的人员，对此都会做足提前量。
以上内容是以CDE对Ⅲ期临床试验药学研究的要求为“引子”，结合I/II期的要求，再加上笔者亲身经历的新药开发经历，总结而成；自身还有很多不足之处，还请各位前辈多多指导。
参考文献：
[1] 创新药（化学药）Ⅲ 期临床试验药学研究信息指南
[2]《新药I期临床试验申请技术指南》
[3]《化学药品IND申请（Ⅰ, Ⅱ 期临床）药学研究信息汇总表》