本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36(11):1054-1057
DOI：10.19538/j.fk2020110106
【引用本文】李凡，乔宠.复发性流产患者易栓症的筛查［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020,36(11):1054-1057.
作者：李凡，乔宠
基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1000404）；国家自然科学基金面上项目（81370735）；国家自然科学基金面上项目（81771610）；盛京自由研究者基金（201706）
作者单位：中国医科大学附属盛妇产科，辽宁沈阳 110004
通讯作者：乔宠，电子信箱：qiaochong2002@163.com
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）为3次或3次以上妊娠28周之前的胎儿丢失，是临床上常见的妊娠并发症，但大多数专家认为，发生2次流产时就应当引起重视并进行系统性评估，因2次流产后再次出现流产的风险与流产3次者接近。RSA的病因十分复杂，目前已知的病因包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病等。易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有的高血栓栓塞倾向。分为遗传性与获得性两种类型，两种类型可同时存在。中华医学会妇产科学分会在《复发性流产诊治的专家共识（2016版）》中提出，虽然目前易栓症引起自然流产的具体机制尚不完全明确，考虑到适当的子宫胎盘循环对胎儿发育和存活的重要性，妊娠期孕妇本身血液处于高凝状态，易栓症患者可能加重这种高凝状态，易形成胎盘局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘血流低灌注，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致其发育不良而流产。对初次就诊的RSA患者，应详细询问其病史，包括既往孕产史及诊治经过，既往相关检查及具体用药，并进行详细记录。还应询问患者是否有血栓性疾病家族史，提示可能有遗传性易栓症的存在。RSA患者除了进行常规的孕前检查外，还应进行RSA系统性病因学筛查，易栓症作为RSA重要的病因之一，应当重视对其的筛查与诊断。
2.1 凝血功能指标 常用的凝血指标包括凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原以及血浆D-二聚体水平测定。近年来，反映血小板功能的血小板聚集率检测和反映凝血过程全貌的血栓弹力图检测也常用于凝血状态的评估。
2.2 遗传性易栓症的筛查 遗传性易栓症是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，主要病因包括凝血因子Ⅴ Leiden（FⅤL）突变，凝血酶原G20210A基因突变，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗凝血酶缺乏，高同型半胱氨酸血症［亚甲基四氢叶酸（methylene tetrahydrofolate，MTHFR）基因突变］等。这些遗传因素存在显著的人种及地域差异。凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血酶原基因突变是高加索人群最为常见的因素，而在汉族人群罕有报道。在汉族人群中最常见的遗传性因素是先天性抗凝蛋白缺乏，包括蛋白C、蛋白S及抗凝血酶等。
1996年Preston等对571例患有不同类型遗传性易栓症的妇女进行了第1项与流产相关的研究，发现患有遗传性易栓症的妇女胎儿丢失的风险增加，与流产密切相关的是复杂的促凝基因缺陷，而不是单一的遗传缺陷。
2.2.1 FⅤL突变 欧洲本土的白人中FⅤL携带者的流行率为5%～9%，是最常见的遗传性易栓症。而在非洲、中国、日本和其他亚洲人群中几乎没有这种突变。
2015年一项Meta分析提示，FⅤL突变增加了RSA的风险（OR=1.68，95%CI1.16～2.44）；另一项有关的Meta分析表明，与无FⅤL的妇女相比，存在FⅤL的妇女妊娠丢失的风险增加52%，FⅤL组妊娠丢失的绝对发生率（4.2%）低于无FⅤL组（3.2%）。一项包括31例病例对照、队列和横断面研究的Meta分析发现，13周之前的RSA与FⅤL突变存在相关性（OR=2.01，95%CI1.13～3.58）。尽管病例对照和回顾性研究提示，FⅤL杂合性突变与妊娠10周后胎儿丢失，特别是妊娠20周后的非复发性胎儿丢失之间存在轻度相关性，但大多数前瞻性研究未发现相关性。提示这些相关性都仅限于高风险人群且程度较轻微，绝对风险并无显著升高。
2.2.2 凝血酶原G20210A基因突变 在欧洲白人中，这一突变的比例在2%～4%之间；在非洲和亚洲裔妇女中则不常见。一项Meta分析表明，凝血酶原G20210A基因突变增加了欧洲人群反复妊娠丢失的风险，OR值1.80（95%CI 1.35～2.41）。基于Rey等的Meta分析，这一突变与复发性早孕丢失（OR=2.32；95%CI 1.12～4.79）和25周前复发性胎儿丢失（OR=2.56，95%CI1.04～6.29）有关。与此结果相反的是在对4项前瞻性研究进行系统性回顾时，未发现凝血酶原基因突变与胎儿丢失的相关性。目前研究的结论存在相互矛盾，现有数据无法证实凝血酶原G20210A基因突变与RSA的相关性。
2.2.3 蛋白C与蛋白S缺乏 蛋白C与蛋白S缺乏在亚洲或非洲裔妇女中较为常见。包括31例病例对照、队列和横断面研究的Meta分析发现，蛋白S缺乏与晚期非复发性胎儿丢失相关（OR=7.39，95%CI 1.28～42.6），但蛋白C缺乏不增加复发性流产。欧洲易栓症前瞻性队列研究（the EuropeanProspective Cohort on Thrombophilia，EPCOT）评估了843例遗传性易栓症的妇女，胎儿丢失的总体发生率增加，但在早期流产方面，蛋白C或蛋白S缺乏并未得到有统计学意义的结果。
2.2.4 抗凝血酶缺乏 作为首次被发现的遗传性易栓症因素，抗凝血酶缺乏最容易引起血栓形成。其在欧洲白人中发病率为0.02%～1.15%。亚洲人的患病率可能更高，估计发病率为2%～5%。由于抗凝血酶缺乏症的罕见性，很难就其对妊娠丢失的影响做出结论。EPCOT研究表明，胎龄小于28周的胎儿丢失的风险增加（OR=1.7，95%CI 1.0～2.8），但另一项Meta分析并未得出相关性。
2.2.5 MTHFR基因突变 由于MTHFR C677T基因的杂合性或纯合性与RSA之间缺乏相关性，因此，不推荐使用MTHFR基因检测或空腹同型半胱氨酸水平进行筛查。
总之，理论上而言，对遗传性易栓症的筛查有其必要性，但目前的研究表明与早期胎儿丢失相比，遗传性易栓症和非复发性的晚期胎儿丢失存在更强的关联。没有足够的证据能够证明遗传性易栓症与RSA的关联性，且没有足够的临床证据表明预防应用低分子肝素能够防止遗传性易栓症患者发生再次流产。因此，除英国皇家妇产科医师协会提出对存在晚期流产的患者进行筛查外，其余各国指南均不推荐对RSA患者常规进行遗传性易栓症的筛查。当存在以下危险因素：（1）患者既往有血栓栓塞病史。（2）直系亲属（如父母或兄弟姐妹）存在高风险的遗传性易栓症时。可推荐筛查FⅤL，凝血酶原G20210A突变，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏，由于汉族人群罕见FⅤL与凝血酶原G20210A突变，因此在国内应重点进行后三者的筛查。值得注意的是，筛查时间应当避开妊娠期、抗凝治疗或激素治疗过程，应在流产发生至少6周后进行筛查，以避免母体生理状态改变对抗凝蛋白水平的影响。
2.3 获得性易栓症的筛查 获得性易栓症主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种能够引发血液高凝状态的疾病。
2.3.1 抗磷脂综合征 APS是一种非炎症性自身免疫病，作为目前惟一被证实与RSA相关，也是最常见的获得性易栓症，以体内产生大量的抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies，APL），包括抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，aCL）、狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA） 及抗β2 糖蛋白1抗体（β2-glycoprotein 1 antibody，β2-GP1-Ab）为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板计数减少等。临床上，5%～20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%。
临床表现以病理妊娠为主的APS称为产科抗磷脂综合征（OAPS），必须同时满足临床标准及APS国际标准实验室标准中任意一项才可确诊。其中病理妊娠包括：（1）≥1次10周以上外表正常胎儿不明原因死亡。（2）≥1次由于子痫、子痫前期和胎盘功能不全，所致外表正常胎儿发生34周以前早产（新生儿形态正常）。（3）≥3次以上不明原因的孕周＜10周的流产（必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常）。实验室检查包括连续2次及以上间隔≥12周出现：（1）血浆中出现狼疮抗凝物（LA）阳性。（2）血清中-高滴度aCL IgG和（或）IgM抗体阳性（标准化ELISA，＞99百分位）。（3）血清中-高滴度抗β2-GP1 IgG 和（或）IgM型抗体阳性（标准化ELISA，＞99百分位）。中华医学会妇产科学分会《复发性流产诊治的专家共识（2016版）》建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的外表正常胎儿死亡者进行抗磷脂抗体筛查。在一项回顾性队列研究中，患有RSA和APS的女性与患有不明原因RSA的女性在流产次数、妊娠次序或年龄方面差异无统计学意义。因此，对所有有连续或非连续2次或2次以上妊娠丢失史的女性进行APS检测是合理的。筛查的项目包括LA、aCL及抗β2-GP1抗体，诊断时还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA及抗SSB抗体，以排除系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等自身免疫性疾病。对于OAPS的治疗既往标准的治疗方案是以低分子肝素（LMWH）和小剂量阿司匹林（LDA）为主，两种药物的联合应用能够极大地改善OAPS患者的妊娠结局，活产率达78%。近年来，众多国际指南均推荐在使用LDA和LMWH的基础上添加羟氯喹治疗APS合并RSA，可获得更好的妊娠结局，必要时可添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松等治疗。抗凝剂和免疫抑制剂的使用方法可参照《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》及《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》。
2.3.2 获得性高同型半胱氨酸血症 获得性高同型半胱氨酸血症主要是由于食物中缺乏同型半胱氨酸代谢所必需的辅助因子引起，如叶酸、维生素B6或维生素B12。
综上所述，应重视对RSA患者易栓症的筛查与诊断，及时采取相应的诊治手段，能够在一定程度上提高RSA患者的妊娠成功率，降低易栓症对母儿结局的不良影响。（参考文献略）
