看图识病（202）：听力下降

一位患有系统性红斑狼疮（SLE）的57岁女性，有1个月的眩晕、恶心、呕吐和感音神经性耳聋病史。

轴向3D-T2W TSE（A）和轴向CEMR T1W MR（B）图像显示在内耳道（箭头）中增强的线状组织，与岩尖（箭头）上的硬脊膜膨出有关。VII和VIII颅神经没有很好的显示，CNV的池段增厚（未显示）。8个月的随访MR（D，E）显示，治疗后发现上述异常改变完全消失。

答案：系统性红斑狼疮（SLE）继发第八神经病变 

神经精神狼疮发病机制的研究进展

系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 是以多种自身抗体产生和免疫复合物形成为特征, 导致不同靶器官损害的慢性复发-缓解性自身免疫性疾病, 可累及全身多个系统。

神经精神性红斑狼疮 (neuropsychiatric lupus erythematosus, NPSLE) 作为SLE最常见且最严重的并发症之一, 其死亡率是正常人群的10倍, 严重影响患者的健康和预后。

如果能在NPSLE发病初期及时明确诊断并进行规范治疗, 可大大降低死亡率。本文就NPSLE的患病率、发病机制及诊疗等进展进行综述。

1 NPSLE的诊断标准

NPSLE包括多种神经性和精神性表现, 可累及中枢、外周神经系统的任何部位。

美国风湿病学会 (American College of Rheumatology, ACR) 于1999年制定了NPSLE分类标准, 将NPSLE分为包括中枢和外周神经系统在内的19种不同综合征，其中中枢神经系统包括无菌性脑膜炎、脑血管病、脱髓鞘性疾病、头痛、运动障碍、脊髓病、癫痫发作、急性精神错乱、焦虑症、认知障碍、情绪障碍、精神障碍;

周围神经系统包括吉兰-巴雷综合征、自主神经功能紊乱、单神经病变、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病变、多发性神经病变。

临床上将存在上述一种以上症状的SLE患者, 除外感染、药物等继发因素,结合血清学检测、影像学、脑脊液、脑电图和神经精神评估等检查即可诊断NPSLE。

2012年系统性红斑狼疮国际协作组重新修订了SLE的诊断标准,原标准中神经精神损害仅指精神病和癫痫发作, 新标准中补充了脊髓炎、多发性单神经炎、周围或颅神经病变、急性狂乱状态 (在没有其他已知原因的情况下) 。

NPSLE可出现在SLE病程的任意阶段, 早期临床表现各异,不具有特异性。Pradhan等认为精神异常是NPSLE最常见的症状, 其次是癫痫发作、脑血管病、认知功能障碍、情绪障碍、狼疮性头痛和焦虑, 且在SLE病程早期多有神经精神症状出现, 提示在诊断SLE之初就应重视患者有无神经精神症状出现, 及早预防NPSLE的发生。

2 NPSLE的患病率

由于临床表现不具特异性、选择标准不同和研究人群的异质性等, 既往文献报道的NPSLE患病率差异较大 (6.4%～93%)。有荟萃分析显示, SLE患者中NPSLE的总患病率为56.3%(95% CI:42.5%～74.7%) , NPSLE主要影响中枢神经系统 (93.1%) , 而不是外周神经系统 (6.9%)^]。

3 NPSLE的发机制

目前尚无单一致病途径可以解释SLE中可能出现的多种神经精神综合征, 遗传因素、血管病变、神经内分泌免疫失衡、炎症介质、血脑屏障功能障碍和自身免疫介导的神经元损伤均可参与NPSLE的发病。

3.1 遗传因素

研究发现, NPSLE患者与无神经精神病变的SLE患者相比, 前者人类白细胞抗原-DRB1、干扰素调节因子5、信号传导及转录激活因子4、B淋巴细胞激酶、人肿瘤坏死因子a诱导蛋白3、人肿瘤坏死因子α诱导蛋白3相互作用蛋白1、FCGR2B基因、肿瘤坏死因子配体超家族成员13等基因的单核苷酸多态性增加。

NPSLE患者缺血性脑血管疾病与人类白细胞抗原-DRB1*04、信号转导与转录激活因子4基因rs10181656位点相关, 且与传统脑血管疾病危险因素 (如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高血脂、高龄等) 及抗磷脂抗体 (antiphospholipid antibody, aPL) 导致的缺血性脑血管疾病不同。

此外, 3′-5′核酸外切酶DNaseⅢ基因的突变也与NPSLE患者发病相关。

3.2 血管病变

NPSLE患者的血管病变最初被认为是免疫复合物沉积的微血管病变, 而现在大多数学者认为是由原位补体激活引起的血管异常。

研究表明, 小血管非炎性血管病变、微血管闭塞、多灶性微小梗塞、颅内栓塞、微出血和皮质萎缩是NPSLE患者最常见的病理表现。

3.3 炎症介质

肿瘤坏死因子、白细胞介素(interleukin, IL) -6、IL-1、干扰素γ、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导剂等炎症介质已被证实可引起血脑屏障功能障碍, 这些炎症介质水平在NPSLE活动期中上升, 而在NPSLE治疗后则下降。

促进鞘内抗体产生、招募免疫细胞和调节神经递质释放的多种促炎细胞因子和趋化因子在NPSLE患者的血清和脑脊液中均升高,其中IL-10、IL-6、抗双链DNA抗体水平与NPSLE活动度相关。

研究表明, NPSLE患者血清和脑脊液中基质金属蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9, MMP-9) 含量明显高于无神经精神症状的SLE患者,且MMP-9水平与MRI检测到的脑损伤体积、鞘内IL-6及IL-8水平呈正相关。

NPSLE患者鞘内纤溶酶原激活物抑制物1 (plasminogen activatorinhibitor 1, PAI-1) 水平也显著高于无神经精神症状SLE患者, PAI-1水平与脑脊液IL-6、IL-8水平呈正相关, 且与脑脊液中神经元损伤的标志物胶质纤维酸性蛋白增加有关。

总之, NPSLE患者中枢神经系统内IL-6、IL-8、IL-10、单核细胞趋化蛋白1、粒细胞集落刺激因子等的产生可能与某些弥漫性中枢表现 (急性混乱状态、焦虑障碍、情绪障碍和精神病) 的发病机制有关。

3.4 自身抗体

有多种自身抗体参与了NPSLE的发生与发展, 其中以aPL、核糖体P蛋白 (ribosomal P peptide, Rib-P) 、内皮细胞、谷氨酸受体、微管相关蛋白2和MMP-9为靶点的研究最多。

3.4.1 aPL

aPL包括狼疮抗凝物、抗心磷脂和抗β2糖蛋白1抗体, 被公认为是NPSLE发生的危险因素, 并且可能直接促成血栓形成和其他NPSLE局部表现 (如癫痫发作、中风、舞蹈病、运动障碍、认知功能障碍和脊髓病) 。

研究显示, SLE相关的脊髓病患者中aPL阳性率高达73%。有研究发现, SLE患者脊髓病及胸脊髓受累是由aPL引起的动脉阻塞导致, 认为aPL所致的动脉阻塞是NPSLE的发病机制之一。

体外研究表明, aPL对小鼠神经元细胞有直接毒性损伤作用, 其可与中枢神经系统细胞结合, 并且在鞘内可被动转移来自患者aPL阳性的免疫球蛋白G (IgG) 而导致小鼠认知缺陷。

3.4.2 抗Rib-P抗体

抗Rib-P抗体对多达46%的SLE患者具有特异性, 其靶位位于3个高度保守的磷酸化蛋白P0、P1和P2的C末端, 存在于核糖体的60S亚基中。研究表明, 抗Rib-P抗体通过神经元表面P抗原介导的兴奋性谷氨酸途径诱导神经元死亡, 涉及N-甲基-D-天冬氨酸受体, 人抗Rib-P抗体被动转移可引起小鼠的抑郁样行为和记忆障碍, 但血清或脑脊液中抗Rib-P抗体水平的升高与NPSLE的关系目前仍存在争议。

3.4.3 抗谷氨酸受体抗体

抗谷氨酸受体抗体是一种抗双链DNA抗体, 与N-甲基-D-天冬氨酸受体交叉反应的亚型, 被称为抗-DNA/N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，其存在于30%～40%的SLE患者中, 可与N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型2相结合共同发挥兴奋毒性作用。

N-甲基-D-天冬氨酸受体分布于人类整个大脑, 定位于谷氨酸突触内, 在杏仁核和海马中影像学检查呈高密度影, 而这两个脑亚区与认知功能、情绪过程和记忆有关。

N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活是学习和记忆的关键步骤, 但长时间的刺激可能导致神经元的凋亡及死亡。研究表明, 鼠和人的抗DNA/N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体都可特异地结合到活性N-甲基-D-天冬氨酸受体上, 导致过多的钙内流、过度刺激、神经元功能障碍和细胞死亡。

研究显示, 脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体与弥漫性中枢神经系统表现相关, 但抗N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型2/dsDNA抗体与NPSLE临床表现之间的关系尚未得到证实。

此外, 有研究发现, 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体和aPL抗体在诱导组织损伤和认知功能障碍方面存在协同作用。

3.4.4 抗内皮细胞抗体

SLE患者中抗内皮细胞抗体 (AECA) 阳性率为17%～75%。

研究发现, 血清AECA水平与精神病和抑郁症之间存在关联, 并且AECA能识别细胞因子诱导表达和其他隐性抗原以及黏附分子作用。

3.4.5 其他自身抗体

NPSLE患者中微管相关蛋白2抗体、抗U1核糖核蛋白抗体、抗多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的水平均低于无神经症状的SLE患者。微管相关蛋白2抗体是一种维持细胞骨架完整性所必需的细胞蛋白, 几乎只在神经元中表达;

抗U1核糖核蛋白抗体是脑脊液重要的生物标志物, 在NPSLE患者脑脊液中比抗Rib-P或抗N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型2/dsDNA抗体更具特异性;抗多聚ADP-核糖聚合酶1则与单链DNA修复有关。

3.5 血脑屏障功能障碍与脑脊液自身抗体

血脑屏障的通透性增加导致自身抗体从血液循环向中枢神经系统内迁移或者在中枢神经系统内部产生自身抗体。NPSLE患者的脑脊液分析证实免疫球蛋白、促炎症细胞因子和白蛋白水平升高, 表明血脑屏障通透性增加。

NPSLE患者中, 脑脊液自身抗体水平与精神病学表现和脑损伤之间的关系比血清水平更密切。

脑内的内皮细胞表达N-甲基-D-天冬氨酸受体, 谷氨酸与这些受体的结合已被证明可导致血脑屏障完整性的丧失。

SLE患者的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型2/dsDNA抗体与人脐静脉内皮细胞结合并上调细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule 1, ICAM-1) 和血管细胞黏附分子1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1) 的表达, 以及IL-6和IL-8的产生。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型2/dsDNA抗体可激活血脑屏障内皮细胞, 或可导致SLE患者发生炎症、血脑屏障破坏和抗体进入脑脊液, 导致NPSLE。

然而, 需要注意的是, 上述研究结果仅支持某些自身抗体与NPSLE部分临床表现的关联,而特定自身抗体或介质在特定NPSLE发病机制中的作用还有待进一步证实。

综上所述, NPSLE至少有两种独立的、可能互补的发病机制:

一是由aPL、免疫复合物和白细胞凝集介导的主要涉及大血管和小血管的缺血性血管途径, 相应的临床表现包括常见的局灶性神经系统表现, 如中风、癫痫发作、运动障碍和脊髓病;

二是主要涉及自身免疫介导的炎症途径, 其可激活补体、增加血脑屏障通透性、促进自身抗体鞘内迁移、免疫复合物的局部生成和促炎细胞因子的产生, 相应的临床表现包括弥漫性神经系统表现, 如精神病、情绪障碍、认知功能障碍和急性混乱状态。

4 神经影像学

神经影像学技术在NPSLE的诊断上缺乏稳定性及特异性, 约50%的NPSLE患者无相应的神经影像学异常。

MRI图像中, NPSLE患者的中枢神经系统改变与临床症状或神经系统征象无明显相关, 但是在SLE早期中, 约25%的患者MRI神经影像学表现出现异常。

目前普遍认为MRI为检查、诊断NPSLE的首选, 其他影像学 (如CT、血管造影) 检查对诊断NPSLE有辅助作用。

5 NPSLE的治疗策略

目前NPSLE的最佳治疗策略尚未统一, 治疗方案因其具体表现、病理生理机制、严重程度的临床评估而不同。

2010年欧洲抗风湿病联盟发布了一系列管理NPSLE的建议:

首先, 必须做出正确的诊断 (原发性或继发性NPSLE);

其次, 仔细寻找次要原因和病情加重的危险因素, 然后明确神经系统表现为活动性或非活动性, 同时评估神经系统症状的严重性, 以便选择更积极或更保守的方法;

最后, 确定最可能的病理生理学途径, 即缺血性血管血栓形成或自身免疫介导的炎症途径机制, 指导最合理的治疗方法。

对于由于持续性自身免疫介导炎症机制导致的轻中度神经精神症状, 应考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂, 如硫唑嘌呤或霉酚酸酯等;

对于可能导致永久性神经功能缺损的表现, 应使用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺进行积极的免疫抑制治疗。

利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白、血浆交换和自体造血干细胞移植是难治性NPSLE患者的潜在治疗选择。

6 结语与展望

既往针对NPSLE的研究较多, 涉及NPSLE分类、流行病学、诊断、归因、发病机制及神经成像等, 但是大部分研究未能满足临床的需求, 临床医生仍然缺乏适当的诊断生物标记物和敏感的检查来帮助诊断, 目前的治疗策略主要依靠经验性治疗。

在未来, 对NPSLE发病机制的进一步了解将有助于设计和实施临床试验, 以便更系统、更全面地对NPSLE患者进行诊疗。

文献出处：黄超朔,农桂敏,黄荣珊.神经精神狼疮发病机制的研究进展[J].广西医学,2019,41(15):1969-1973.