看图识病（102）：进行性加重的头痛
一个40岁的男性，最初有出现头痛逐渐加重的现象。
两个月后，他出现癫痫发作。
全身CT成像和全身PET-CT未能发现任何其他可疑病变。
A，B：轴向T2WI（A，左）和对比增强的T1WI（A，右）表明沿右侧颞凸（箭头）的硬脑膜增强，实质信号没有改变。箭头表示皮质静脉增强。
答案：原发性硬脊膜（硬脑膜）中枢神经系统淋巴瘤
原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma，PCNSL)指发生于脑和脊髓，仅能在中枢神经系统发现有恶性淋巴瘤存在，而身体其他部位未发现淋巴瘤。属于一种比较少见的结外恶性淋巴瘤，发病率低，占所有颅内肿瘤的0.5%~3%，占全身各部位恶性淋巴瘤的0.7%~2%。
近年来发病率迅速增长，其发病率在各年龄段的上升速度均居颅内各肿瘤之首，目前位于脑膜瘤、神经胶质瘤之后位列第三，随着艾滋病发病率的增高，器官移植及免疫抑制剂使用的增加，颅内淋巴瘤的发病率在不断升高。
1 发病机制
PCNSL的发病机理一直存在争议。艾滋病患者、接受脏器移植行免疫抑制治疗者、患有遗传性免疫缺陷病及其它免疫系统疾病者易患本病。以上人员罹患中枢神经系统疾病时要警惕原发性颅内恶性淋巴瘤的可能。
由于中枢神经系统无内在淋巴组织或淋巴循环，因此目前对于本病的解释主要有以下几种学说：
1)病毒诱导指由感染或炎性过程导致非肿瘤性淋巴细胞在中枢神经系统反应性积聚。淋巴细胞表面具有中枢神经系统特异连接分子，可进入中枢神经系统演变成肿瘤。
2)淋巴细胞和淋巴结以外的B淋巴细胞被激活并发生间变而成为肿瘤，这些瘤细胞在血液内发生迁移，进入中枢神经系统成为淋巴瘤。
3)近来有人认为它是起源于脑内血管周围未分化的多潜能干细胞，故肿瘤病理特点表现为肿瘤细胞嗜血管现象，形成具有诊断意义的肿瘤细胞在小血管鞘内生长的特有结构。
部分人认为PCNSL的发生可能与凋亡基因有关，抑制凋亡基因bc1-2常高表达。而bc1-x和bax基因产物常低表达，bak基因不表达，因此，bc1-2高表达抑制了细胞凋亡，bc1-x和bax两者提高了淋巴细胞的生存。所以，认为bcl家族成员在淋巴瘤发病学里可能起作用。
2 病理特征
PCNSL瘤细胞形态与颅外恶性淋巴瘤相似，其分布和坏死反应有其特点：肉眼见肿瘤组织呈灰白色，质软，肿块与周围组织分界较清楚，无包膜，可伴有小液化、出血灶。
镜下特征：
1)肿瘤周边的瘤细胞常在血管周围聚集，形成袖套状排列；
2)肿瘤中央部分的瘤细胞常呈弥漫片状分布，能找到血管周围聚集的痕迹；
3)由于脑组织崩解，单核组织细胞增多，吞噬现象明显，散布于瘤组织中则多见满天星现象，在瘤周水肿、坏死区则见巢状分布的泡沫状格子细胞；
4)PCNSL瘤组织坏死多呈斑片状、地图样，对病灶大而广泛、病情危急的患者，则脱水降颅压治疗时间应延长，类固醇激素对淋巴瘤细胞有细胞毒性作用，杀伤崩解现象明显，有时会造成大量组织细胞吞噬和炎症反应，而导致诊断困难；
5)坏死灶中残留有血管和星形胶质瘢痕，其中亦见吞噬细胞残留。对恶性淋巴瘤的细胞分型主要依靠免疫组化技术来确定，PCNSL的病理类型一般为中高度恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，多为弥漫型大B细胞来源。张玉晶等报道19例患者T细胞来源的比例为15.8%。
王恩敏等报道32例颅内PCNSL，T细胞来源的比例为21.4%。
Hayabuchi等报道日本598例PCNSL，T细胞来源的比例为8.5%。免疫组化染色：大B细胞来源PCNSL白细胞共同抗原(LCA)阳性，CD20阳性，CD79-α阳性。T细胞型淋巴瘤，对UCHL-1呈阳性反应。
3 影像学表现
PCNSL影像学表现为单发或多发的深部脑实质或血管周围病变及脑膜等处的病变。影像学检查在发现病变方面起决定作用，CT平扫呈圆形或卵圆形等密度占位病变，边界相对清楚，周围有水肿带，注射增强剂后明显均匀一致强化。
MRI表现变异较多，在T1加权像肿瘤多为低信号，在T2加权像为高信号或等信号。肿瘤均有占位效应，水肿相对较轻。注射GD—DTPA后，可表现为明显均匀一致增强。增强的形态可为团块样增强或呈握拳样增强。
侯仲军等将颅内恶性淋巴瘤按肿瘤部位分三型：
1)脑实质型，肿瘤累及脑实质，伴或不伴脑膜受累；
2)颅神经型，肿瘤累及单支或多支颅神经，伴或不伴脑内和(或)脑膜受累；
3)颅骨型，大片或多发的颅骨破坏，伴颅内两侧或一侧软组织肿块。
由于PCNSL形态学表现缺乏特征性，术前定性诊断极为困难，与之混淆的病种主要为胶质瘤、脑膜瘤和转移瘤及颅内炎症。中枢神经系统原发性淋巴瘤可出现在颅内的任何区域，其发病部位对鉴别诊断的帮助意义不大。高度恶性的胶质母细胞瘤显示明显的边缘强化和(或)不规则强化，周围浸润水肿区和占位效应明显。弥漫浸润型淋巴瘤可累及深部灰质核团和白质通道。
MRI图像T2可显示桥脑、小脑、大脑白质、基底节广泛高信号，边界不清。此淋巴瘤病样表现与大脑胶质瘤难于鉴别。淋巴瘤位于脑表面及三角区时，应与脑膜瘤鉴别，两者CT与MRI所见相似，脑膜瘤体增强效应较淋巴瘤更明显。
脑膜瘤：多位于脑表面邻近脑膜部位，边界清楚，依据影像，脑膜瘤形态可分为圆形、分叶状和蘑菇状三种，可有白质移位征和脑膜尾征，但应指出的是，脑膜尾征并非脑膜瘤所特有，任何病变侵及脑膜均有出现“尾”征的可能。MRI多方位扫描重建图像可显示瘤体与脑膜的关系密切，病变位于脑外，此有利于对脑膜瘤的诊断；另外二者血管造影表现不同，脑膜瘤染色均匀呈雪团状，而淋巴瘤与此相反，可资鉴别。当肿瘤发生在皮层及皮层下且多发时，与转移瘤鉴别较难。病变多发、占位征轻或重等，尚不足与之鉴别，但瘤体的不均匀性或环形强化，瘤体和水肿间比例不相称有利于对转移瘤的诊断。
PCNSL与感染性疾病鉴别的要点在于：感染性疾病发病年龄相对年轻，部分有发烧病史，抗炎治疗有效。另外PET(正电子发射体层成像)全身显像对于颅内多发病灶的鉴别诊断有重要帮助。
4 脑脊液及骨髓检查
PCNSL位于脑膜时，关鸿志等报道：脑脊液淋巴细胞亚群的流式分析能够对诊断脑膜淋巴瘤有所帮助。脑脊液细胞学发现每例患者均有淋巴瘤细胞或异型淋巴细胞。免疫细胞化学发现部分患者B细胞标记物阳性，而位于颅内的淋巴瘤PCNSL易于经脑脊液发生播散。
Corry等观察62例患者，治疗后脑脊液或脊髓的复发率达50%。
张玉晶等报道19例颅内淋巴瘤，33.3%的患者出现脑室壁增厚、软脑膜和脊膜多发受侵。
5 临床特点
PCNSL在临床表现方面与其它颅内肿瘤无明显差异，临床表现为头痛、恶心、呕吐、颅内压升高和偏瘫等症状。肿瘤可单发或多发，以单发多见，多发者被认为是病变颅内播散所致。多见于中老年人，男性多于女性。
6 治疗和预后
PCNSL病程短，病情进展快，高度致死性，预后很差，自然病程仅为数月。
以往文献报道其治疗后中位生存期也只有12~18个月，5年生存率为3%~4%。近期的研究表明，综合治疗的进展可以使患者的生存期和治疗并发症较以往有所改善。本病具有弥漫性浸润特点，单纯手术切除疗效不佳，术后很快复发进展。
立体定向穿刺术既可以达到取病理活检的目的又可以避免不必要的手术创伤。此技术具有准确率高、损伤小、可重复等优点，对于影像学高度怀疑PCNSL的病例，建议行立体定向穿刺活检明确诊断，而不必手术。全脑放疗已被公认为治疗PC-NSL的有效手段。
全脑放疗采用直线加速器或钴60，耿少梅等认为最佳放疗方法是全脑照射40~50Gy后，再缩野至病灶或水肿区局部照射60Gy。Corn等总结RTOG的2个Ⅱ期临床试验中的79例患者，发现中等的放射剂量全脑照射40.0Gy或41.4Gy，分别缩野加量20Gy和18Gy可以获得较高的影像学缓解率，但大多数患者仍在4年内死于本病，认为放射剂量不应再增加。
RTOG报道全脑放疗局部控制率为39%。
Nelson报道：放、化疗联合治疗后，可以减低全脑放疗剂量。Guinto-Balanzar等报道单纯放疗中位生存期为11个月，单纯全脑放疗对于肿瘤的控制并不理想，而且会引起年龄>60岁患者的神经毒性反应，如认知、运动、自主功能障碍等。
放、化疗综合治疗有可能提高治愈率。近来文献报道多主张采用以MTX为主的化疗。
易基群等报道HD-MTX联合放疗组患者完全缓解率61.1%。中位生存期在26个月以上。2年生存率65.1%，疗效明显优于非HD-MTX联合放疗组。
另有文献报道MTX为主的化疗方案可以延长患者的无进展生存期。意大利多中心MTX治疗370例脑淋巴瘤，高剂量MTX改善了患者的生存率，化疗后放疗的患者生存率优于单纯放疗。
皮质类固醇激素治疗能使部分患者的肿瘤消退，并减轻脑水肿。对拒绝化疗或不能耐受放化疗的患者，激素治疗可控制症状。但当尚未立体定向活检时应避免用激素进行治疗，这是由于淋巴瘤对激素极其敏感，急速治疗后肿瘤消退，会给诊断带来一定困难。
放、化疗的顺序在一定程度上可能影响患者的生存期，先行放疗的好处是：
1)亚临床病灶在大野单放时已基本控制，加用化疗针对肿瘤作强化治疗；
2)避免早期合并化疗导致机体耐受性降低；
3)部分剂量放疗后肿瘤体积缩小，如此改善瘤体内血管分布，增加药物对残存肿瘤细胞作用的机会；
4)放疗后期少数存活的肿瘤克隆性细胞增生活跃，对细胞周期特异性药物的敏感性提高；
5)由于95%以上药物无法透过血脑屏障(Blood Brain Barrier，BBB)，使颅内难以达到有效的治疗浓度，进而影响治疗效果。目前增加脑内药物浓度的方法很多，但大多开放BBB的方法对机体损伤较大、不良反应较明显且对病灶无治疗作用，易造成颅内感染，不利于长期用药。
实验证实放射线能破坏BBB，因此应用放射线后进行化疗有可能提高颅内肿瘤治疗的有效率。章龙珍等报道照射20~30Gy时BBB通透性明显增加，故放疗20~30Gy时为化疗最佳时机。
本病预后取决于多种因素，如年龄、确诊时间、病变部位、肿瘤组织类型、治疗措施的选择、患者有否免疫抑制状态等。年龄小于60岁、病变限于一侧大脑半球或小脑半球、免疫功能较好者、接受综合治疗者预后较好。
Shenkier等认为本病预后不良的因素为：
1)年龄>60岁；
2)LDH>正常；
3)不使用MTX为主的化疗或MTX剂量<或=1g/m2。
胡毅等报道，肿瘤病灶的单发与多发为影响预后的独立因素。