治血液类癌症这法很灵 治实体瘤就是不行 究竟被什么难住了？

抗癌治疗，免疫疗法开始在中国兴起。

2018-8-28日，PD1的O药：100mg  9260    40mg  4591  二周一次  3mg/kg体重

2018-9-19日，PD1的K药：100mg  17918  50mg 未批准  三周一次  2mg/kg 体重

（细胞免疫疗法抗癌）

虽然共有八十多家中国药企扑向PD1的研发，但是免疫检查点抑制剂PD1单药抗癌有效率实在太低，所以又有150余家中国药企扑向免疫细胞治疗，CAR-T。

详见：CART细胞免疫疗法

既然免疫系统的T细胞，丧失对出错细胞的识别和扑杀功能，直接将T细胞拿到人体外面，进行修理后，大量复制，再回输到肿瘤患者体内，会如何？

这就是CAR-T 免疫细胞疗法。多少年来的持续研究，全世界截止目前也有有两款CAR-T细胞疗法获批，诺华的Kymriah，和Kite Pharmar的Yescarta，都是靶向CD19。

细胞免疫疗法，嵌合抗原受体 T 细胞疗法，CAR-T 疗法，总算在血液肿瘤治疗中取得成果，主要是儿童和年轻成人（2~25 岁）的急性淋巴细胞白血病，及成年人复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤。

（细胞免疫疗法有前景但技术攻克很有难度）

但CAR-T疗法在实体瘤上迟迟不能进展，是什么原因呢？

实体肿瘤与血液肿瘤不同，其微环境中存在大量的纤维基质和免疫抑制细胞，同时通过物理屏障和免疫屏障保护肿瘤组织、抵抗免疫细胞的攻击。

在肿瘤的微环境中，物理屏障和免疫屏障都会对免疫产生影响。

物理屏障，如胰腺癌肿瘤微环境中透明质酸含量明显增多，类似的物理屏障可妨碍CART 细胞的浸润。

免疫屏障，如肿瘤细胞上的免疫检查点受体可通过与 T 细胞上的配体相结合，抑制 T 细胞发挥抗肿瘤作用。

对此，科学家们正在尝试各种办法克服这些问题，比如研发靶向成纤维细胞活化蛋白的CART细胞，以期减少肿瘤周围纤维结缔组织的形成，来增加淋巴细胞浸润，又比如制备靶向免疫检查点的CART细胞等。

（大量的中国药企扑向细胞免疫疗法）

除了屏障，实体肿瘤周围往往伴随血管畸形和纤维结缔组织增生，形成低氧、酸性、缺乏必需氨基酸(精氨酸、色氨酸等)的微环境。

在这种环境下，浸润T细胞存活困难、激活障碍，较难达到理想的肿瘤杀伤效果。

精氨酸和色氨酸是 T 细胞激活所需要的重要 物质，而肿瘤细胞和骨髓细胞在肿瘤微环境中，能够分泌精氨酸酶和吲哚胺2，3二氧化酶(IDO)来分解精氨酸和色氨酸，阻碍T细胞的增殖和持续激活。

已有科学家发现，神经母细胞瘤，可通过过表达精氨酸酶Ⅱ抑制靶向GD2 的CART细胞在微环境内的增殖。有研究显示，抑制 IDO 活性后，CART细胞增殖和杀伤能力均增强、分泌细胞因子增加。

尽管此类研究仍较少，但很可能会成为今后实体瘤治疗研究的方向之一。

而相比以上两个方面，靶点的选择大概是实体瘤与血液肿瘤差别更大的地方。

B 细胞血癌中CD19的表达几乎达到100%，然而实体肿瘤具有更大的异质性，即使是同一位患者一个部位的肿瘤也并非均表达相同的肿瘤相关性抗原。即使在一个肿瘤病灶上，无一种靶抗原可以覆盖全部的肿瘤细胞。

因此，如果只用一种单靶点的CAR-T细胞治疗实体肿瘤，那么理论上，实体瘤高度异质性的特点，就决定了其必然会复发或无法根除。单一靶点的 CAR-T 细胞治疗，目前全是CD19，对付实体瘤就不容易成功。

（寻找实用独特靶点 是细胞免疫疗法难关）

所以，在肝癌中找GPC3靶点，且用CAR－NK来协同试验。

在胃癌中，用 CAR-Claudin18.2 T 细胞尝试治疗。在胶质母细胞瘤中，靶向表皮生长因子受体变异III（EGFRvIII）的CART治疗。

有神经母细胞瘤患者中，针对GD2的CART细胞进行临床试验。

在胰腺癌中，以间皮素为靶点的CART细胞试验显示较好效果。

针对间皮素的带有CD3ζ和4-1BB共刺激结构域的二代CAR，他们用体外转录的mRNA使T细胞瞬时表达CAR分子，并用这种T细胞治疗恶性胸膜间皮瘤和转移性胰腺癌。

试验发现这种CART细胞在外周血中短暂存在，并且可有效到达原发灶和转移灶，同时诱导体液免疫应答，显示出明显的抗肿瘤活性，而对正常组织没有明显的毒性，因此这种CAR-T细胞用于实体瘤的治疗是安全可行的。

在前列腺癌中，前列腺特异性膜抗原（PSMA）特异性表达于前列腺癌组织，是一种理想的治疗靶点。设计了针对人PSMA的CAR，特异性识别PSMA的CART细胞可在体外有效杀伤 PSMA阳性的前列腺癌细胞，并可在绝大多数的荷瘤裸鼠体内完全抑制肿瘤的生长，并有效延长小鼠的生存期。

（细胞免疫疗法在实体瘤上受阻）

除此之外，CAR-T的安全性，也很关键，中国众多药企一哄而上，截至9月18日，中国登记的CAR-T临床研究项目共151个，大多数CAR-T都集中在CD19靶点。

CAR-T细胞技术最严重的不良反应是颅内水肿引起脑疝，可能会导致患者死亡，另外一个就是细胞因子释放后患者出现的低血压、高热、低蛋白血症等。

2016年7月，ROCKET研究JCAR015，靶向CD19，在治疗20多位，难治性复发性 急性白血病成人患者的Ⅱ期临床试验中，出现了3例患者，脑水肿而死亡的事件被美国FDA叫停。

但当时CAR-T的竞争正处于白热化阶段，仅1个星期后，ROCKET研究便再次启动，直到2016年11月底又出现2例脑水肿死亡，又被叫停。

Juno公司的一项Ⅰ期临床试验曾显示，JCAR015治疗急性白血病，完全缓解率虽然达到了87%，但是这87%中有60%随后会复发，活过6个月的患者只有59%。

2017年3月1日，Jnuo宣布最终决定终止JCAR015的研究。

（细胞免疫疗法任重道远）

CAR-T细胞免疫疗法，治疗癌症，疗效与危险并存，技术提升，任重道远。