抗癌神针PD1科普小结
几乎所有的癌症病人或家属，都听说过“抗癌神针”PD1，在国外兴起了数年，在中国今年也即将上市。
它对癌症真能起死回生吗？哪里有卖？什么价格？适用于什么样的癌症？有效率怎么样？有什么副作用？怎么用？吃还是打？打屁股针还是打吊针？要用多长时间的疗程？有何禁忌？。。。。。。
恐怕没有几个人说得清。
华哥收集中外资料，今天来科普小结一下：
肿瘤类疾症，因手术化疗放疗等传统方法效果有限，尤其晚期癌症，面对复发和转移，这里切了那里又长出来，令人疲于应付。而免疫疗法，一旦起效，人体内的免疫细胞具有记忆功能，能够数年甚至更长时间维持疗效，更有部份幸运者实现临床治愈，因而在美欧等发达国家大举流行，其中以PD1/PD-L1免疫检查点阻断方法，最为实际，被称为“抗癌神针”。
外国的PD1全世界大卖特卖，出尽风头后，中国国内药企 自己的PD1，很多，正在路上，三三两两，结伴而来。
1）截止目前，被美国FDA批准的PD-1/PD-L1信号通路检查点抑制剂
PD-1有两种药：K药，商标Keytruda，帕姆单抗、O药，商标Opdivo，纳武单抗。
PD-L1三种药：Tecentriq（阿特珠单抗）、Durvalumab（度伐单抗）、Avelumab(阿维单抗)
2）PD-1和PD-L1组成一对，患者不可同时使用，但可轮换使用。PD-1药可以结合肿瘤细胞上的PD-L1蛋白检查点，PD-L1药可以结合免疫系统的肿瘤特异T细胞上的PD-1蛋白检查点，都达到了阻断肿瘤细胞PD-L1连接T细胞PD-1的信号通路的效果。
3）使用方法：
4）PD-1使用的基本身体要求：
患者在初次用药7日前检查结果，应满足以下基准：
1 白细胞数2000/mm3以上且中性粒细胞数1500/mm3以上；
2 血小板数100000/mm3以上；
3 血红蛋白在9.0g/DL以上；
4 AST以及ALT在正常值上限3.0倍以下；
5 总胆红素在正常值上限2.0倍以下；
6 肌酐在2.0mg/DL以下。
PD1需排除：
自身免疫病患者（如克隆氏症、溃疡性结肠炎、红斑狼疮症）、
器官移植患者
严重肺炎或呼吸出现问题者
HBV/HCV检测阳性的患者
孕妇 （PD-1可致胎儿危害，忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和需有效避孕）
5）PD-1的主要副作用及应对：
1发烧。三五天到两周的情况都有，每天不定时发烧也有。低烧可以物理降温，控制不住则应吃药或打退烧针。
2疼痛。肿瘤部位和骨转的位置，有疼痛加重的感觉。止疼药（如奥施康定等）
3胸水。使用前已有胸水的，有加重的可能，胸水太多影响心肺功能时，只能抽掉胸水。
4血常规异常：少数人出现白细胞、粒细胞异常，或高或低。一般不影响正常生活。
5疲乏、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲减退、便秘、腹泻等，一般不影响正常生活。
6介导性 肺炎/结肠炎/肝炎/内分泌病/肾炎：用糖皮质激素/泼尼松等应对，详见下表：
7免疫性心肌炎 发生率 万分之六（如果与CTLA-4抗体联用 千分之三） 极易死亡
马抗胸腺细胞球蛋白 (抗器官移植的急性排斥反应的药，杀死免疫T细胞） 配合常规激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗来应对
6）PD-1有效率统计，在各种癌中的有效率情况统计：
霍奇金淋巴瘤最为有效 其次是间皮瘤，黑色素瘤。
7）进口的K药和O药获取途径和价格
国内还没有上市，国产PD1预计最快2018年8月中上市。进口的PD1目前可以在香港澳门，凭病理检测报告等相关病情资料购买获得。也有药贩子走私渠道在大陆境内叫卖，土耳其版、德国版、印度版、香港版、爱尔兰版等等，见下图
以香港正规医院为例
K药：100mg 约 2.8万元人民币(31500HKD) 50mg 约 1.65万元(18500HKD)
O药：100mg 1.5万元 40mg 约 0.58万元 （仅作参考，市场浮动，总趋势向下）
标准用量：K药 体重/kg X 2mg 三周一次
O药 体重/kg X 3mg 二周一次 (20180306日 FDA新标准：240mg二周一次或者480mg四周一次）
T药 1200mg/次/瓶 三周一次
经验发现，用量足些，效果好些。除第一次打的时候，量用少点。以后副作用耐受时，可适度加量
8）PD-1/PD-L1治疗若有效，是否要长期用针？
通常肿瘤消失后，就停药。用药产生了记忆T细胞后，就没有必要继续治疗。
何时停药，现在还没有标准，如果资金充足最好是使用2年。
9）截止目前，PD1已被批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、默克细胞癌、尿路上皮癌等。另外，还有被批准用于联用其它药物，用于治疗其它肿瘤病。
美国FDA 2017年5月23日一次性批准PD1中的K药可用于任何癌，只要肿瘤的基因MSI－H，不再区分你是肝癌他是肺癌她是肠癌还是肉瘤。不同的癌友用同一种药，从肿瘤基因特征批药，开启了新模式。
肿瘤PD-L1蛋白表达率越高，PD1越有效。PD-L1表达是阴性的，有人有效有人无效。用肿瘤的PD-L1蛋白表达，是阳性还是阴性，已渐渐不适合 用于PD1有效性的预测了。取而代之的，是MSI-H（微卫星不稳定）指标或dMMR指标（有基因错配修复缺陷）越高的肿瘤，PD1有效率较高。
原理解释：
MSI微卫星不稳定现象（Micro Satellite Instability) 与dMMR错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficient)，本质上是一回事，只是两个的检测方法和判读的标准不一样。两套办法评估出来90%都是吻合的。MSI是找了一堆DNA上特定的区域，看有没有突变，来推测这个病人DNA修复机制有没有问题，dMMR是直接做免疫组化，挑最常见的4个负责DNA修复的蛋白质有没有缺失。总而言之，只要是DNA修复机制出问题了，那么这个病人的癌组织就有很大的可能产生一大堆突变，然后就会激起免疫系统的警觉，所以这类病人，有免疫治疗（PD1），有效率就更高。
近来，兴起基因检测 检测基因突变总负荷TMB这个指标，作为MSI的补充，应对一些特殊情况的肿瘤，MSI稳定 但TMB高，PD1有效的概率也很高。
10）PD1抑制剂治疗中的特例：
MDM2基因扩增，在腺泡肉瘤中，非常少见，但在骨肉瘤病友中，遇见不少，尤其是皮质旁骨肉瘤和骨旁骨肉瘤病友中，这部份病友，用PD1针，越打越严重（肿瘤爆发进展的风险）。除MDM2扩增外，还有EGFR突变、JAK2突变以及LKB1突变，都不太适合PD-1抑制剂治疗。
另外，MET基因突变（尤其是MET基因14号外显子跳跃突变，总体肺癌中约占4%），即使PD-L1表达大于50%的强阳性，PD-1的有效率远不如靶向药的效果（MET抑制剂，如克唑替尼、glesatinib\capmatinib\ABBV-399等，国内药有沃利替尼联合奥希替尼用于MET非小肺癌）。
MSI阴性但是POLE基因突变的患者，特别适合PD-1抑制剂治疗。
肿瘤组织中总的突变数据，即肿瘤突变负荷 TMB 越高的患者，PD-1有效率越高。
基因检测取样的准确性：近一年内的原发病灶肿瘤组织切片>最新的肿瘤周围组织血>1年以上的肿瘤组织蜡埋白片
11）PD1单药对软组织肉瘤和骨肉瘤的整体有效率情况：
40名软组织肉瘤患者中，7名部分有效(Partial Response, 也就是肿瘤缩小至少30%)， 占所有患者的17.5%。
效果最好的是多形性未分化肉瘤的患者，10名中有4名取得了部分有效；
去分化脂肪肉瘤也不错，10名中有2名取得了部分有效；
滑膜肉瘤的10名患者中仅1名有效，且持续时间比较短暂；
平滑肌肉瘤的10名患者则均没有取得部分有效。
38名可评估的骨类肉瘤患者中，仅有2名部分有效，占患者的5.6%。
19名骨肉瘤患者中仅1名取得部分有效；
6名软骨肉瘤患者中有1名有效
13名尤文肉瘤患者中则无人取得部分有效。
总结:
在软组织肉瘤患者中, K单药在该项临床中取得了17.5%的部分反应率和55%的3月无进展生存率，并且在多形性未分化肉瘤和脂肪肉瘤中取得了比较好的效果，值得在这两个亚型中进行更深入的研究。
在骨肉瘤患者中，K单药效果欠理想。K单药在平滑肌肉瘤中的效果也并不乐观。
骨肉瘤种类较多，整体有效率低（1/19），软骨肉瘤，相对稍高（1/6），其中去分化软骨瘤相对最高。
实际生活中，大医院肿瘤医生，按接触到的印象：去分化/低分化脂肪肉瘤、多形性未分化肉瘤对PD1是比较敏感，腺泡肉瘤有效的病友也不少，滑膜肉瘤也有人有效。其他的，暂时未见。
12）对腺泡肉瘤病友PD1的使用经验：
美国公立机构对腺泡肉瘤患者的石蜡包块组织的肿瘤分子生物学普查，PD1和PD-L1抑制剂对腺泡状软组织肉瘤有一定的效果，根据华哥腺泡肉瘤病友群（四十余人点注PD1）粗略估计，单药有效率在 15%-25%左右。
检查点免疫抑制剂抗体PD1和PD-L1，见效慢，理论上需要尽早用上，等人体免疫能力被肿瘤抑制得奄奄一息时，才上免疫针，有些来不及，且病人可能承受不住相应的副作用。
部份腺泡病友，拖到快速进展期 脑转移、骨转移、肝脏转移全出现后，抗血管新生类靶向药全轮了一遍都抗药又用基因测试找到了mTOR突变，用上了依维莫司抑制剂，多种靶向药同时使用全部耐药后，走投无路，才来试用PD1，把PD1当成最后救命药，这是不正确的。
腺泡病友，要试PD1，最佳时机，是在原发肿瘤切除之后（降低肿瘤负荷的平稳期里，最迟在肝转移前。美国小数据腺泡试用PD1试验，三组三个结果，23%，18%和12%的有效率。就说明了这一点，病情越晚用，PD1单药的整体有效率越差。
根据华哥腺泡群病友经验：PD1用于腺泡肉瘤，若有效，三针左右能起效，六针左右可CT测量结节控缩效果，最早是肿瘤外周血中，免疫细胞出现积极变化，CD3CD4CD8等细胞表面抗原、总T细胞/活化总T细胞/抑制性T细胞等等指标，均可出现可测量对比的积极变化。
有些冷肿瘤病人（肿瘤中浸润的免疫细胞数量过少，尤其是肿瘤长得很大很密实以及复发后长出的新变种肿瘤更致密），需要持续的PD1先改善肿瘤微环境，然后才能慢慢起效，腺泡群里录得最长最多记录是26针PD1后 突然起效（如果不是入组免费，早就因经济代价承受不起而放弃了）
但往往肺部微小结节先消失，小结节（1.5公分以下）缩小，大结节（数公分大，尤其5公分以上）先假性进展（肺部CT成像上尺寸变大），随着PD1针的持续用药，后逐渐持续缩小。
单药用效率低，采取PD1联用其他药物的，肿瘤响应率大幅提高，但同时，难以区分是PD1起了作用还是其他药物起了效果，还是两者一齐对腺泡肉瘤起了效，还需提防联用的副作用明显加大，华哥腺泡群里已经出现一例肺炎叠加肺轮廓塌陷丧失功能（进群晚，进群前发生，本来有严重肺炎，还去打PD1），不可随意联用，需参照已有案例经验。
重视原发病灶区域的放疗，立体定位精准放疗，能产生肿瘤抗原，激活人体免疫系统活性，杀灭放疗区域以外的肿瘤细胞，放疗结合或胸肺部氩氦刀后联上PD-1针，增敏效应明显。
13）回顾性研究发现，以下因素可能会对PD1/PD-L1的疗效产生消极影响：
1、血液中LDH指标超过正常值
2、患者已经发生肝转移
3、EGFR突变且靶向药耐药
4、使用PD1期间使用抗生素等
14）未来，针对软组织肉瘤的强强试验，最具有期盼性的，是美国的 PD1联合Olaratumab(奥拉单抗) 治疗软组织肉瘤，一期临床试验，2017年6月已经开始，到2020年2月结束。（见下面截图）此试验，针对所有类型的软组织肉瘤。