癌中之王被CR 三角进攻免疫疗法有前景

胰腺癌,号称癌中之王,预后差,死亡率很高。发现时,往往80%的人,已经错失手术机会,大多数已经处于晚期。而不可手术者,几乎无药应对,少则数月多则一年左右,便告不治。

胰腺癌难治,难在两个方面:一是不易及时发现,进展迅速,发现往往太晚,二是特殊的致密结构,令药物难以到达病灶。

详见:癌中之王 胰腺癌的新药

美国华裔首富、全球最有钱的医生、湖人队的股东,是黄馨祥博士。除了发明抗癌药之外,截至2016年底,黄馨祥博士手里共有230个专利,其中美国专利有92项,国际专利有138项,其中最大贡献是发明治癌药Abraxane,在40多个国家被获准用于治疗乳腺癌、肺癌和胰腺癌。

这人出名,不只是有钱,他在2016年,宣布癌症登月计划2020,计划在三年内招募2万名患者参与试验,目标是寻找毒性更低,更好地用于人体免疫系统的恶性肿瘤新疗法。

如今,三四年过去了,效果如何?

第38届JP Morgan医疗健康大会上,黄博士带着“登月计划”的临床数据,展示了一例转移性胰腺癌被PD-L1.t-haNK联合N-803 疗法CR的案例(完全缓解,全身无瘤)。

晚期癌中之王被CR,这是重要的概念验证,支持了免疫疗法三角进攻的理论假设。三角进攻,指的是全面激活NK细胞、T细胞和树突状细胞的免疫反应,诱导肿瘤免疫原性细胞死亡,从而引发持久的缓解。

什么癌最难治,就验证什么癌。除胰腺癌,公认的还有Merkel细胞癌和三阴性乳腺癌。胰腺癌后,该公司又启动新的临床试验,继续确认“三角进攻”疗效。

已上市的PD1单抗,只是着眼于免疫细胞中的T细胞,三角进攻CR掉胰腺癌的策略思路是:

PD-L1.t-haNK细胞是人类衍生的同种异体NK细胞系,经过工程设计以表达靶向PD-L1的CAR,其起源于NantKwest专有的NK-92(aNK)主细胞库。

除了靶向PD-L1,PD-L1.t-haNK还被工程化表达CD16受体(V158 FcγRIIIa)的高亲和力变体,它通过附着在以前与癌细胞结合的单克隆抗体上,以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC),促进癌细胞的清除。

这意味着该疗法可以应用于与其他靶向方法结合使用。

ImmunityBio的N-803是一种新型改良白介素IL-15超级激动剂复合物。与体内天然的非复合IL-15相比,N-803具有改善的药代动力学特性,以及在淋巴组织中更长的持久性和增强的抗肿瘤活性。此前,N-803获得FDA授予的突破性疗法认定,用于与卡介苗BCG联合治疗此前对BCG反应不佳的 非肌层浸润性 原位膀胱癌CIS患者。

这是全球首例,将表达靶向PD-L1的嵌合抗原受体(CAR)的haNK细胞(PD-L1.t-haNK),与IL-15超级激动剂复合物N-803 联合,使用于转移性胰腺癌患者的试验。

在该试验中,一名患者接受五次PD-L1.t-haNK和N-803的输注之后,患者的肿瘤转移已完全消失,并且通过重复的PETct扫描确认了完全缓解。

黄馨祥博士表示,该胰腺癌试验的前10名患者PR(部分缓解),获得完全缓解的是第11位患者,也是首例获得完全缓解的患者。

三角进攻免疫疗法,引发关注,黄博士介绍:

我们假设利用NK细胞和T细胞的通用治疗方案,可以有效治疗多种肿瘤类型的癌症,并且已经得到了初步证实。NantKwest公司分别在2019 SITC会议和2019 SABCS会议上,报告了与此次治疗策略类似的针对其它适应症的试验数据。

2019 SITC会议上,公布了靶向CD16的haNK+辉瑞公司的PD-L1单抗avelumab+ImmunityBio的N-803,三者组合疗法,在难治性转移性Merkel细胞癌患者的2期临床试验数据:7例患者中,总体缓解率为29%,haNK具有良好的耐受性和安全性。

2019 SABCS会议上,报告了靶向CD16的haNK+辉瑞公司的PD-L1单抗avelumab+ImmunityBio的N-803,三者组合疗法,在转移性三阴性乳腺癌TNBC的临床试验数据:9例患者中,疾病控制率为78%,总缓解率为67%。有2名患者持续CR完全缓解,具有良好的耐受性和一般的安全性。

(三角进攻策略)

三角进攻免疫疗法,是多种免疫细胞药物的组合,免疫组合疗法显示很有前景。但是不去ASCO大会上与业内同行检验和交流,而总是选择在JP Morgan医疗健康大会、SITC会议和SABCS会议上公布临床数据,引来不少议论。

至于癌症登月计划,STAT报道,该计划并未招募到2万人,估测实际人数不超过5000人,NantKwest公司这几年确实做了很多的试验,但是这些试验并没有对照组可供比较,也显示了距离真正的攻克癌症,路还很漫长。

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