拒绝化疗，有新突破！----奥希替尼治疗1、2代靶向药耐药后T790M阴性也能有效!
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
对于肺腺癌EGFR突变的患者来说，三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后，会重新取组织或者血液做基因检测，如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于EGFR T790M无突变的患者，不建议使用奥西替尼。但是近期发表在LungCancer上的文章，似乎给予我们新的提示，即使无EGFR T790M突变，也可以使用奥西替尼。
本篇文章的内容简单概要如下：
目的：在对第一代或第二代EGFR-TKIs获得性耐药的非小细胞肺癌患者中，在存在T790M耐药突变的情况下，奥西替尼被批准。我们评估了奥西替尼对T790M阳性和T790M阴性患者的疗效。
材料与方法：TREM研究是一项由研究者发起的多中心、单臂、2期临床试验，在北欧五个国家进行。至少有一代EGFR-TKI进展的患者被分配到每天80毫克的奥西替尼治疗，直到病情进展或死亡。纳入患者，不考虑T790M是否突变。主要研究终点是客观反应率（ORR）。
结果：199例患者中，T790M阳性120例（60%），T790M阴性52例（26%），未知状态27例（14%）。24%的患者有脑转移，15%的患者ECOG评分为2。总ORR为48%（95%CI，41%-55%），t790 m阳性患者为60%（51%-69%），t790 m阴性患者为28%（15%-41%），p<0.001。EGFR del19和L858R患者的ORR分别为61%和32%，p=0.001。T790M阳性组和阴性组的反应持续时间相似（11.8个月对10.7个月，p=0.229）。总的无进展生存期（PFS）中位数为8.9个月（95%CI，7.4-10.5），T790M阳性和阴性患者分别为10.8和5.1个月（HR 0.62，p=0.007）。中位总生存期（OS）为17.9个月（95%可信区间，14.4-21.3）。T790M阳性与阴性的中位OS分别为22.5个月和13.4个月（HR 0.55，p=0.002）。
结论：本研究证实了奥西替尼治疗T790M阳性患者的疗效。在T790M阴性患者中，奥西替尼对部分患者有治疗作用。
上图提示的为本次研究的患者人群特征：中位年龄为66岁，70%为女性，52%从不吸烟。15%的患者的ECOG状态为2。24%的患者有脑转移，包括1例软脑膜疾病。25%的患者在进入研究之前接受过多个EGFR-TKI治疗，44%的患者在进入研究之前接受过至少一个系统性癌症治疗，主要是化疗。所有患者在治疗前都有EGFR突变的记录。在199名患者中，172名患者（157名患者的组织和15名患者的血浆）可评估EGFR突变状态。T790M阳性120例（60%），T790M阴性52例（26%）。未知突变状态（27例，14%）。最常见的致敏突变是第19外显子缺失（del19）（53%）和第21外显子L858R点突变（26%）。
上图提示：在T790M阳性患者中，60%达到了客观疗效，而在T790M阴性患者中，28%达到了客观疗效（p<0.001）。del19和L858R患者的ORR有统计学意义，分别为61%和32%。
上图提示：在T790M阳性组中，del19和L858R患者的ORR为70%对44%（p=0.017），T790M阴性组为33%对15%（p=0.162）。基线脑转移患者的ORR为55%，而无脑转移患者为46%，p=0.296（图1B）。
上图提示：总的中位缓解时间为10.7个月（95%可信区间，8.5-12.9）。T790M阳性组和阴性组的DoR分别为11.8个月和10.7个月，差异无统计学意义，p=0.229（图2）。
上图提示：所有患者的中位无进展生存期（n=199）为8.9个月（95%可信区间，7.4-10.5）（图3A）。T790M阳性患者的平均PFS为10.8个月，T790M阴性患者为5.1个月，HR为0.62（95%CI为0.43-0.88），p=0.007（图3B）。
上图提示：对于del19突变的患者11.3个月，L858R患者的平均PFS为7.3个月，HR为0.55（95%CI，0.38-0.80），p=0.001。在T790M阳性组中，del19和L858R患者的平均PFS分别为12.6和10.6个月，HR为0.61（95%CI，0.38-0.99），p=0.044，而在T790M阴性组中，PFS分别为5.7和1.7个月，HR为0.61（95%CI，0.32-1.13），p=0.112（图3C-D）。
上图提示：对于基线时有脑转移的患者，中位PFS为7.3个月，而无脑转移的患者为9.1个月，HR为1.28（95%CI，0.90-1.82），p=0.165，与T790M状态无关。有或无脑转移瘤的T790M阳性患者的PFS也没有显著差异，但T790M阴性组有脑转移的患者的平均PFS明显短于无脑转移的患者（1.6个月比5.6个月，HR 2.46（95%CI，1.23-4.93），p=0.009）（图3E-F）。
上图提示：199名患者中有127名（64%）死亡。整个研究队列的中位总生存期为17.9个月（95%可信区间，14.4-21.3）（图4A）。12个月和24个月的存活率分别为67%和39%。T790M阳性与阴性患者的中位OS分别为22.5和13.4个月，HR为0.55（95%可信区间，0.37-0.81），p=0.002（图4B）。
上图提示：对于del19或L858R突变的患者，中位总生存期分别为21.8个月和15.2个月，HR为0.65（95%CI，0.43-1.00），p=0.046。然而，在T790M阳性组或T790M阴性组中，在致敏突变方面没有发现这种中间OS的差异（图4C-D）。
上图提示：T790M阳性者中位OS相似，不考虑大脑受累，21.8对比22.5个月，HR 0.87（95%CI，0.50-1.51），p=0.611（图4E）。
上图提示：对于T790M阴性状态有脑转移的患者OS为7.5个月，T790M阴性无脑转移的患者OS为17.0个月，HR 3.08（95%可信区间1.46-6.51），p=0.002）（图4F）。
安全性
199例患者中196例（98.5%）出现不良事件，多数为1-2级。最常见的不良反应是疲劳（67%）、食欲下降（45%）、呼吸困难（44%）、皮疹（43%）、甲沟炎（42%）和腹泻（42%）。29%的患者有3级或以上的不良事件。10名患者（5%）需要永久性减少剂量，只有5名患者（2.5%）因不良事件（3名肺炎患者，1名室性心动过速和脑缺血）。QTc延长14例，除1例2级事件外均为1级，肺炎8例，3级1例，其余均为低级别。没有与治疗相关的死亡。