一文了解被誉为“癌中之王”的胰腺癌
胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。
胰腺癌的早期诊断
胰腺位于人体胃的后方，位置隐蔽，胰腺癌的早期诊断比较困难。ca19-9、ca125通常用于胰腺癌的诊断，但特异性不高。80%～85%的患者在最初评估时就被诊断为转移性或局部进展性疾病，失去了手术机会。一项检测血液中cfDNA甲基化标志物的研究提示了在胰腺癌的早期诊断中，cfDNA甲基化标志物要优于Ca19-9，二者联合应用可提高 胰腺癌血浆检测的准确性。微小RNAs（microRNAs，miRNAs）是一种长度为20～24个核苷酸的非编码RNA，具有癌症特异性表达模式。有研究表明miR-205联合CA19-9优于单独CA19-9的诊断准确性，其作为胰腺癌液体活检标志物具有很高的潜力。一项液体活检研究比较分析了75例胰腺癌患者组织DNA和ctDNA的K-ras基因突变，发现58例K-ras基因突变率一致，且ctDNA中K-ras突变的患者生存率明显降低，表明ctDNA分析是一种新的检测胰腺癌突变的有效方法。
胰腺癌的基因突变
胰腺癌的基因突变中，Kras突变占了2/3。研究表明，KRAS突变与胰腺癌患者的预后不良有关，KRAS突变胰腺癌患者的无病生存期和总生存期均低于KRAS野生型胰腺癌患者。在胰腺癌中，还存在着同源重组修复缺陷（HRD)。HRD的检测已经被NCCN推荐用于胰腺癌的基因检测，如果存在HRD，可以使用PARP抑制剂。存在HRD的胰腺癌，对于含铂化疗方案也更敏感。胰腺癌中，胚系BRCA（gBRCA）突变的比例约为6%-7%，体系BRCA（sBRCA)突变的患者大约为3%-4% 。除此以外，大约30%的胰腺癌存在同源重组修复缺陷。
著名的新英格兰杂志发表了具有划时代意义的文章，开创了奥拉帕尼用于携带胚系突变的转移性胰腺癌的维持治疗。研究结果表明，奥拉帕尼组的PFS为7.4个月，而安慰剂仅为3.8个月。
奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、DNA复制无法顺利进行。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在众多PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。
胰腺癌的标准化疗方案吉西他滨（GEM）+白蛋白紫杉醇（Nab-P），mPFS为8.8个月。一项吉西他滨（GEM）+白蛋白紫杉醇（Nab-P）+度伐利尤单抗（D）+替西木单抗（tremelimumab，T）一线治疗转移性胰腺导管癌的疗效和安全性研究表明，联合治疗的mPFS为9.8个月。与对照组相比，试验组的OS、PFS或ORR并未获得显著改善，试验组的疾病控制率（DCR）有改善趋势。
免疫治疗在多种实体瘤的治疗中大放异彩，但胰腺癌的治疗中却停步不前。一个很重要的原因，在于胰腺癌常常表现为冷肿瘤，属于免疫沙漠型，低TMB，MSS型 ，给免疫治疗在胰腺癌中的应用带来了难度，免疫单药治疗的疗效欠佳，至今尚未见到PD-1/PD-L1 抑制剂治疗胰腺癌的临床研究结果阳性的报道。
针对Kras野生型的胰腺癌，尼妥珠单抗（nimotuzumab）联合吉西他滨一线治疗安全且耐受性良好，相对于kras突变者来说，KRAS野生型患者取得了较长的生存获益，OS为11.6个月vs5.6 个月。
针对胰腺癌的治疗目前显露出良好态势的是TTFields（电场疗法）与全身化疗的联合。
一项名为PANOVA2期研究，招募了40名新诊断、局部晚期或转移性胰腺癌患者，20名接受连续OptuneTTF电场（150KHz，≥18h/day）加吉西他滨（1000 mg/ m 2），20名接受TTF电场加吉西他滨加白蛋白-紫杉醇（125 mg /m2），电场疗法+吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，中位总生存期（OS）为14.9个月，而在单独吉西他滨治疗的历史对照中，PFS为3.7个月，OS为6.7个月。在电场疗法+吉西他滨+白蛋白紫杉醇治疗组中，PFS中位数为12.7个月，中位总生存期还未达到。电场疗法联合化疗，中位PFS延长了一倍以上。
癌细胞是一群能够快速分裂的细胞。而这些细胞分裂的过程中，需要一类特殊的蛋白-微管蛋白。这些细胞蛋白如微管蛋白和隔膜蛋白在细胞分裂的过程中起重要作用。微管蛋白是具有高度极性的蛋白，含有正电荷和负电荷。通过施加适合的电场，可以阻止它们移动到正确的位置并阻止癌细胞分裂繁殖，这样癌细胞死亡。
电场疗法的作用原理 （图片来源于Novacure官方网站）
大麻二酚即CBD，具有多种生理活性，在民间一直有人用于肿瘤的辅助治疗。大麻二酚能够抑制胰腺癌细胞产生抗性的信号通路，从而进一步加强吉西他滨的疗效。当携带胰腺癌肿瘤的小鼠接受吉西他滨和大麻二酚的组合疗法后，研究人员发现，组合疗法组小鼠的平均生存期（52.7天）几乎是安慰剂对照组小鼠（18.6天）的三倍。不过在国内，这个大麻二酚即CBD并不是一个合法的产品。
NKT细胞是一种既表达T细胞标志性的 CD3分子又表达NK 细胞 的CD16及CD56分子的T细胞；其同时具备 NK 和 T 细胞双重免疫活性，在抗肿瘤的免疫机制当中扮演重要 角色。其抗肿瘤活性强于NK细胞的50倍之多。研究表明，NKT 细胞可在抗原刺激下体外大量扩增，呈TH0样细胞因子分泌，激活后可以产生 IFN -γ 等细胞因子从而介导细胞免疫并发挥细胞毒性作用，是NKT 抗肿瘤 的重要机制 。IL-6 是一种重要 的炎症因子，在多种炎症及肿瘤可表达升高。相关性分析显示 ，NKT 与 IFN -γ呈正相关，IL-6 与 CA 199呈正相关，NKT 与 CA19-9 呈负相 关，说 明 NKT与IFN -γ是胰腺癌患者病情转归的有利因素 ，而 IL-6，是一个反映炎症和坏死的不利因素。有案例显示，在术后持续NKT细胞免疫治疗，可保持长时间（超过五年）的无瘤状态，且生活质量非常高。
针对胰腺癌的免疫细胞状态，NKT细胞治疗联合IL-6抑制剂可以做为胰腺癌的治疗策略。