AJHG| 高亲缘度人群大规模首批临床外显子组测序结果启示

推荐：江舜尧

编译：美少女

编辑：马莉

沙特阿拉伯费赛尔国王专科医院与研究中心基因组学部门Fowzan S. Alkuraya团队于2019年5月23日在Cell子刊《The American Journal of Human Genetics》上发表《Lessons Learned from Large-Scale, First-Tier Clinical Exome Sequencing in a Highly Consanguineous Population》，该文对超过2200个沙特家庭进行了临床外显子组测序，找到了疾病相关的基因，并且绘制了与疾病相关的常染色体隐性基因图谱，该工作为变异推断的发展提供了宝贵的数据来源。

文章摘要

本文使用了超过2200个之前未被报导过的沙特家庭的临床外显子组测序数据作为第一批的试验结果。本文观测到了几个核心的常染色体隐性基因主导的显著性结果：首先，本文找到了155个与疾病相关的常染色体隐性基因候选位点，其中有此前报导过的64个突变候选位点（其中40个隐性基因位点），这些报导过的突变事件是本文发现的候选位点的有力证据。本文发现的隐性基因在之前只被认为与显性疾病有关，并且其表型范围可以从与已知的显性表型一致到与已知的显性表型完全不同。接着，本文观测到了纯合的失去功能性事件（loss-of-function events）与复杂疾病的关系，虽然缺乏死去的孩子的基因组信息，然而通过对失去了一个或者多个孩子的家庭进行观测，本文可以对常见的致死基因做出推断。尽管在产前可以在绝大多数情况下观测到类似的隐性基因主导的现象，这些案例当中的高比例的失去功能事件仍然不容忽视。富含隐性突变的一系列等位基因位点极大地扩展了相应基因位点的表型表达。此外，本文对显性疾病做出了重要的观测，包括发现了全新的突变模式，鉴别了74个候选显性基因位点，发现了疾病相关的基因以及潜在地证实了21个此前报导过的候选位点。最后，本文就基于临床级的快速测序（Flash Exom）技术下发现的常染色体隐性基因影响绘制了图谱。本文公开的群体的基因与表型数据为变异推断的发展提供了宝贵的数据来源。

文中重要图表说明

图 1 | 群体特征研究总结

表 1 | 目标群体中鉴定的多于一个突变事件的候选基因表。上图为部分表，全表详见https://www.cell.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl1&pii=S0002-9297%2819%2930159-4

表 2 | 此前仅被报导为显性疾病但是在目标群体中显示与隐性基因相关的基因列表。上图为部分表，全表详见 https://www.cell.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl2&pii=S0002-9297%2819%2930159-4

表 3 | 胎儿中可用DNA的产前案例表。上图为部分表，全表详见 https://www.cell.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl3&pii=S0002-9297%2819%2930159-4

表 4 | 拓展了报导的表型的样本表。上图为部分表，全表详见 https://www.cell.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl4&pii=S0002-9297%2819%2930159-4