Nature Reviews Microbiology：肠道微生物胆汁酸代谢物控制肿瘤免疫监测作用
越来越多的研究表明，肠道微生物可以影响各种癌症并对癌症免疫治疗的疗效起着重要的作用。众所周知，肠道微生物既可以促进抗肿瘤免疫反应又可以抑制抗肿瘤免疫反应。而肝脏可以通过门静脉接触到肠道细菌代谢物，但目前有关肠道微生物是否会影响肝脏肿瘤的免疫监测还尚不清楚。Ma等人现已在小鼠身上证明，肠道微生物可以通过调节肝脏自然杀伤T细胞(NK-T)水平来代谢胆汁酸，从而间接控制肝脏肿瘤的生长。
为了研究肠道微生物是如何影响肝癌的发展，作者建立具有原发性肝癌(HCC)的转基因小鼠模型和几种肝转移的小鼠模型。通过给这些小鼠喂食抗生素合剂(ABX，由万古霉素、新霉素和复方亚胺硫霉素组成)发现，这些小鼠的肠道共有细菌发生了改变。经ABX治疗的原发性肝癌小鼠肿瘤体积越来越小，而皮下植入小鼠EL 4淋巴瘤细胞介入ABX治疗的小鼠并不影响其原发肿瘤生长，但会导致较少的自发肝转移。同样，在ABX治疗的小鼠通过脾内注射小鼠B16-F1黑色素瘤细胞可减少肝转移，而尾静脉注射B16-F1细胞可引起肺转移增加。总的来说，这些结果表明肝脏有选择性的抗肿瘤作用.
伴随着原发性肝肿瘤生长和肝转移的抑制，肠道菌群负荷的减少是肝脏NKT细胞表达趋化因子受体CXC 6(CXCR6)的特异性积累。该免疫细胞亚群具有活化的表型，随后体内抗原刺激产生更高水平的干扰素-γ (IFN-γ)。在荷瘤小鼠或使用缺乏肝脏NKT细胞的荷瘤小鼠体内用抗体消耗三种主要的T细胞(CD8+ T细胞、CD4+T细胞和NKT细胞)，足以消除ABX治疗的抗肿瘤反应。肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells，LSECs)是血液从肠道进入肝脏的初始屏障，通过ABX处理的小鼠表现出CXC趋化因子配体16 (CXCL 16)的表面表达增加，而CXCL 16是CXCR 6的唯一配体；这一发现表明趋化因子介导的NKT细胞向肝实质的补充。
据报道，肠道微生物可以调节胆汁酸的代谢和组成。假设肠道共有细菌将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸可能是调节NKT细胞积聚的原因，研究人员发现，LSECs暴露于初级胆汁酸可增加CXCL 16的mRNA，而次级胆汁酸则相反。在肝癌患者的非肿瘤性肝组织中也观察到了这种相关性现象。
为了减少所涉及的细菌种类，Ma等人发现，单用抗生素万古霉素治疗会引起肝脏NKT细胞的增加和革兰氏阳性梭菌种的减少。重要的是，用梭状芽孢杆菌定植服在万古霉素治疗的小鼠或将次生胆汁酸喂给万古霉素治疗的小鼠会导致肝NKT细胞减少和更多的肝转移。
虽然肝NKT细胞在人类中的比例要低得多，但表达CXCR 6的黏膜相关恒定T细胞(MAIT)普遍存在于人肝脏，说明肠道微生物介导的胆汁酸信号改变免疫细胞功能和促进肝癌可能是一种普遍的机制。此外，有关共生肠道细菌引起抗肿瘤作用的发现可能导致一种新的癌症治疗方法，即改变肠道微生物群。
文章原文题目：gut microbiota bile acid metabolism controls cancer immunosurveillance