微生物组在人类疾病和健康中的作用（第三部分）
本文由Vincent B Young原创，江舜尧编译，并根据中国的语言习惯等稍作调整。由于全文太长，将分四次编译。
原文题目：The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians
期刊：The BMJ
IF：20.785
发表时间：2017年
摘 要 对微生物组(microbiome)（包括微生物群及其栖息的宿主环境）的研究改变了临床医生对微生物在人类健康和疾病中的看法。也许最根本的改变是我们认识到，我们体内的大多数微生物都提供了至关重要的生态系统贡献，这有益于整个宿主-微生物系统。这些贡献包括重要资源的生产、营养的生物转化和对病原微生物的抵御。因此，疾病产生的原因可能是有益功能的丢失，或者入侵微生物导致的异常功能的引入。
本综述将阐述，对原籍微生物群（indigenous microbiota）的动力学和功能的了解如何改变了我们对微生物维持体内平衡并引起疾病的看法。将讨论微生物群的有益功能的破坏如何导致疾病。研究微生物群的方法将作为概念框架的一部分在此介绍，利用这些方法来描述健康状态下微生物的新作用。笔者将讨论微生物组和疾病的特异性变化之间的关键联系。这将引出一种阐释，即如何调节微生物群才能预防或治疗多种疾病，调节方法包括恢复缺失的功能和消除有害的功能。随着微生物组与健康和疾病的关系方面的研究的激增，本综述的目的是为临床医生提供一个基础，使大家能够跟踪这个发展中的生物医学研究领域。
1 简介
2 资源和选择标准
3 关于微生物在健康和疾病中的作用的不断演化的概念
4 什么是微生物组（microbiome）？
5 原籍微生物群的功能是什么？
1-5部分见：谨以此文献给中国医生：微生物组在人类疾病和健康中的作用（第一部分）
6 微生物组研究进展
7 微生物组研究的概念框架
6-7部分见：谨以此文献给中国医生：微生物组在人类疾病和健康中的作用（第二部分）
8 与微生物组相关的疾病
8.1 传染病
因为微生物组的研究与微生物学有关，所以从讨论传染性疾病开始是合适的。在艰难梭菌感染中，正常微生物群的破坏在发病机理中起着关键的作用。长期以来，抗生素给药与艰难梭菌感染的发展之间的联系一直受到重视，最近的工作已经开始研究这种联系的机制。特别是，在原籍微生物群编码的微生物功能方面人们已经做了很多工作，这些微生物群能抵抗艰难梭菌的定殖。
肠道菌群在胆汁盐和胆酸代谢中扮演的角色。当共轭胆汁盐被肝脏分泌到胃肠道中，能进行去共轭和转化(如脱羟基)反应的微生物将这些化合物转化为非共轭的初级和次级胆汁酸。其中一些分子促进艰难梭菌孢子的萌发，而另一些则抑制其繁殖体的生长。这种对分子机制的理解催生了对新疗法的探索。例如，由于艰难梭菌感染的发病机制（特别是复发性感染）与正常的微生物多样性和功能的丧失有关，所以，包括粪便微生物群移植在内的微生物组替代疗法成为一个活跃的领域。
肠道菌群还能影响其他几种感染和炎症的条件。在接受同种异体干细胞移植的患者中，微生物菌群与发生菌血症的风险有关。败血症和急性呼吸窘迫综合症患者的肺都有丰富的胃肠道微生物，这似乎是肺炎症反应的原因。最后，肠道菌群的组成可能在影响手术肠道愈合的过程中起着关键作用。这些观察结果对治疗有指导意义，可能对诊断和预后也有潜在的指导意义。
8.2 炎症性肠病（IBD）
不同于微生物在感染性疾病中的相互作用，微生物群可以干扰一种典型的微生物病原体。在IBD和溃疡性结肠炎中，没有任何经典的病原体被明确的识别出来。在这种情况下，肠道菌群本身就被认为是致病的，而且在预先处理的宿主中，促进了失调的炎症反应的发展，这些炎症反应的特征就是这些疾病。多项研究表明，有和没有患IBD的人群的肠道微生物群有差异。
为了研究疾病和发生了改变的微生物群落之间的关系，人们大规模地利用不依赖于培养的技术来研究肠道微生物群，而对IBD的研究是这些疾病研究的先例之一。早期的研究使用了基于16S基因的测序方法和荧光原位杂交，表明疾病患者的微生物群落结构与对照组的不同。尽管存在很强的关联性，但因为情况复杂，人们很难确定其中的因果关系。最近的一些研究试图通过在疾病之初检查病人来解决因果关系。大量的IBD小鼠模型的可用性已经促进了多项研究的开展，这些研究试图发现微生物群对IBD的发病的影响的潜在机制。
对IBD的遗传易感性的研究强调了宿主免疫的重要性和该病的发病机理。尤其重要的是，跟微生物相关的宿主遗传变异与患IBD的风险增加有关。因此，IBD确实是一种与微生物组有关的疾病，因为宿主和微生物，以及通过它们的相互作用而产生的环境，在这种情况下都发生了改变。
8.3 肥胖和代谢性疾病
肠道内的微生物群和宿主之间的复杂代谢相互作用，促使人们对某些代谢条件下（如肥胖和糖尿病）的微生物组的潜在作用进行研究。大约10年前，具有里程碑意义的研究表明，在人类和老鼠的疾病模型中，肥胖与肠道微生物群之间存在着联系。通过在一项研究微生物群和肥胖的作用的工作中使用瘦素缺失的动物，在诸如肥胖等条件下复杂的发病机制中宿主因素和微生物因素之间的密切联系变得更加显著。尽管有这些研究，对这种关系下的确切机制的全面理解仍是很困难的。此外，最近一项对多项研究结果的meta分析表明，微生物群和肥胖之间的直接联系可能比之前认为的要弱。
暂且不论影响的大小，但很明显，微生物群可以影响肠道对营养物质的处理。微生物生产的代谢产物（如短链脂肪酸和胆汁酸）可以影响重要的代谢调节肽的表达，如胰高血糖素样肽1和肽YY。最近的研究已经开始揭示出一些微生物群能够影响宿主能量代谢的机制。其他的研究表明，调节宿主饮食对肠道菌群有影响。建立一个复杂的系统，通过该系统微生物组内的内有和外部的联系可以改变宿主的新陈代谢。一项有趣的研究引起了人们的广泛关注，那就是对微生物的无意改变（如抗生素给药）如何破坏正常的微生物群平衡并导致代谢综合症和肥胖症的发展。
最近的工作已经研究了微生物的代谢对其他器官系统的影响。一个重要的例子是研究了氧化三甲胺（TMAO）代谢的作用。该物种被用来预测心血管疾病的发病风险。膳食胆碱被肠道微生物群代谢，从而产生氧化三甲胺并调节微生物群，然后增加脉粥样硬化的风险。这项工作提供了一种潜在的机制，通过这种机制，可以解释某些饮食习惯与特定健康状况（如心血管疾病）之间的联系。
8.4 肺部疾病
最近，对微生物群落的研究促使人们对以前被认为是没有微生物的地方重新进行检测，如下呼吸道。尽管以前肺被认为是无菌的，但是使用不依赖于培养的方法的研究表明，肺部有生物量较低而且相对多样化的微生物定殖。早期的研究对健康肺部中这一小群微生物的重要性提出了质疑，但最近的研究表明，即使在健康人身上，肺微生物群的构成也能决定肺基本的炎症状态。
此外，很明显，微生物群落在呼吸道的特定疾病状态中存在，在生物学上也很重要。人们早就知道，许多囊性纤维化的病人受长期被致病的微生物所感染，但最近，研究人员在这些病人的肺中发现包含一个比以前人们所认识到的更加多样化的微生物群落。这一发现对于肺病和囊性纤维化的发病机理的重要性仍有待进一步确定，但我们可以合理地假设，在这种环境下微生物相互作用可能与胃肠道内的相互作用同等重要。例如，在这些病人的肺中发现的细菌可能可以对囊性纤维化患者肺内多余的粘液进行降解，这可能支撑在这种环境中见到的典型病原体的生长。
人们正在开展重要的工作以研究微生物群落在肺病的发病机理中的作用，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。许多早期的研究都显示出关联性而非因果关系，但最近的工作是研究肺微生物群可能如何驱动炎症反应，这是慢性阻塞性肺病的发病机制的核心。进一步的研究很可能提供一个更清晰的证据，以表明改变了的微生物群落在这些肺部疾病中的因果作用。
在上呼吸道，研究人员对急性和慢性鼻窦炎的多种微生物互作进行了研究。与下呼吸道一样，研究人员研究了病原菌和其他微生物在调节其宿主生理方面的作用。发现了一些特殊的微生物在鼻窦炎患者中富集。在一项研究中，有鼻窦炎的人体内的Corynebacteriumtuberculostearicum的丰度增加，而这种菌之前并没有被认为是一种潜在的病原体。通过将这种微生物接种到鼻窦炎小鼠模型中，证明了它的致病性。对有和没有鼻窦炎的人的上呼吸道的原籍微生物群进行进一步的检查，发现，有其他的原籍鼻窦微生物群落的成员通过这种微生物来调节对微生物定殖的抵抗。
其他的细菌已经被证明可以改变鼻窦内的局部免疫反应，而这与定殖的微生物群的变化有关。与肠道内病原菌和微生物群之间的相互作用类似，上呼吸道微生物群的状态可能与病毒及细菌上呼吸道感染的易感性有关。此外，由鼻病毒引起的急性上呼吸道感染可以会改变微生物群，有人认为这可能导致呼吸道其他部位感染的易感性提高，如中耳炎和肺炎。
9 新疗法：微生物组作为治疗靶点
9.1 抗生素
9.2 益生菌和其他微生物生物疗法
9.3 益生元和饮疗
9.4 微生物修复
9.5 治疗的未来：精确的微生物治疗?
10 总结
以上缩列部分将在另外一次编译。