​NEJM：网状青斑，竟是这种病因？

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你能考虑到其他诊断的可能性吗？

网状青斑是系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征常见的一种皮肤表现，其临床表现为躯干或四肢出现红色、紫罗兰色或蓝色斑疹，呈网格状、树枝状或花边样外观。

那么，下面来自《新英格兰医学杂志》（NEJM）的这例网状青斑，你能考虑到其他诊断的可能性吗？

01

泛发性网状青斑的老年女性

这是一位70岁的女性，2周前曾有病毒性呼吸道感染。1周以来，患者出现头晕和全身皮疹。患者身居纽约北部，就诊时天气寒冷，户外温度只有−9℃。

查体可见全身弥漫性紫色网格样斑疹，压之不褪色，符合网状青斑（图1）。

图1.全身弥漫性紫色网格样斑疹（引自参考文献）

抽血检查后，由于血液标本自发凝血，需在37℃的盐水浴中进行加温处理。对加温后的血液标本进行实验室检查，结果提示红细胞压积为14%（正常范围：34%-46%），间接胆红素水平为7.6mg/dl（正常范围：1.0mg/dl），乳酸脱氢酶水平为1298U/L（正常范围：100-190U/L）。

此外，患者的直接抗人球蛋白试验（DAT）提示补体C3阳性；冷凝集素试验阳性，滴度为1:2048（4℃）。

因此，根据临床检查，患者最终诊断为冷凝集素病。这是一种获得性自身免疫性溶血性贫血，近期的病毒感染和寒冷天气可能是患者病情加重的诱因。

处理上，患者接受保暖、输血和利妥昔单抗治疗1周后出院，复查红细胞压积为30%，头晕减轻，但仍有网状青斑。

02

病例学习：冷凝集素病是什么病？

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemias）是一种相对罕见的异质性疾病，其特征是在冷性或温性抗体介导下红细胞受破坏后发生溶血。

冷凝集素病（cold agglutinin disease）是一种以冷抗体型自身免疫性溶血性贫血为主要特征的疾病。这种称为冷凝集素的自身免疫抗体（通常为IgM），在3-4℃的最适温度下与红细胞抗原结合而导致红细胞凝集，但也能在更高温度下产生反应。补体的经典激活途径则是后续溶血反应的重要机制。由于临床医生对这种疾病的认识不足，因此容易造成漏诊或误诊。

冷凝集素病占自身免疫性溶血性贫血病例的15%-25%。此病主要累及中老年人，平均发病年龄为67岁，但亦可见于30岁人群。该病的平均诊断年龄为68岁（即发病后1年被诊断），但有报道称患者是在长达32年之后才得以确诊。由此可见，冷凝集素病这种引起网状青斑的原因不易确诊。

临床上，溶血性贫血是患者的主要表现，少部分患者也可出现血红蛋白尿。冷凝集素病患者在感染性发热期间可出现病情加重，低温、重大创伤或大手术也可能是该病的加重因素。

2020年一项研究纳入了来自5个国家、24个中心、232例冷凝集素病患者。该回顾性研究首次证实，冷凝集素病在寒冷地区的发病率和患病率是温热地区的4倍。患者发病时的基线血红蛋白平均水平为9.3g/dl，其中27%患者的血红蛋白水平＜8g/dl^[3]。

此外，也有报道称冷凝集素病患者的血红蛋白水平甚至可能降至4g/dl。另一方面，血红蛋白处于代偿范围的溶血亦并不少见。

与此同时，67.2%的冷凝集素病患者存在一些合并症。11.6%的患者可合并自身免疫性溶血性贫血以外的自身免疫性疾病，6.5%合并已治愈或惰性恶性肿瘤，2.6%合并乙型肝炎或丙型肝炎。此病也可能轻度增加静脉血栓形成的风险。

冷凝集素病的诊断标准包括：慢性溶血患者出现直接抗人球蛋白试验阳性，包括补体蛋白C3d强阳性和IgG阴性（但20%患者的IgG可出现弱阳性），且冷凝集素滴度≥64（4℃）。

值得注意的是，冷凝集素病实际上可分为原发性和继发性冷凝集素综合征。冷凝集素综合征是指肺炎支原体、EB病毒感染或恶性肿瘤（尤其是侵袭性淋巴瘤）等疾病引起的冷凝集素病。

冷凝集素病的疾病负担较大，但并非所有患者都需要药物治疗。目前针对致病性B细胞的一线治疗药物包括利妥昔单抗单药治疗，或利妥昔单抗与苯达莫司汀联合治疗。另有一些仍处于临床试验阶段的新兴药物。

03

皮肤科医生注意：冷凝集素病的皮肤表现

冷凝集素病的皮肤表现包括肢端紫绀、雷诺现象、坏疽、网状青斑或葡萄状青斑（livedo racemosa）等。

由于冷凝集素病的起病可能非常隐匿，血液自凝并不易见于常温的抽血标本，此时网状青斑等皮肤表现可能成为识别该病的关键点。但应注意与系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等同样可能引起类似皮损的疾病进行鉴别。

Läuchli S等曾报道一例因疱疹性口炎转接到皮肤科诊疗的56岁女性。常规皮肤检查时，医生观察到就诊前未被患者察觉的双侧大腿网状青斑。医生经补充问诊得知，在过去2年内，每当患者暴露在寒冷环境时，其鼻部、耳垂皮肤就会出现青紫色改变且伴有疼痛。进入温暖环境后5分钟，其鼻部、耳垂的颜色改变即可消退。此外患者还有面部点状蓝斑和雷诺现象（图2）。

图2.大腿网状青斑、低温时鼻部、耳垂青紫色改变，5分钟可消退（引自参考文献）

经一系列检查，医生发现患者的直接抗人球蛋白试验阳性，4℃时冷凝集素滴度为1:512，但血红蛋白水平正常（13.9 g/dl），在排除了系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征和淋巴系统增生性疾病后，最终诊断为原发性冷凝集素病。由此可见，网状青斑等皮肤表现对识别冷凝集素病相当重要。

综上所述，以网状青斑为皮肤表现的病因很多，后者包括系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等风湿免疫病。当临床上遇到低温诱发的网状青斑时，尤其是相关检查无这类自身免疫性疾病的证据时，不要忽略冷凝集素病致网状青斑的可能。

参考资料：

[1]Sharma K,Patel A.Livedo reticularis in cold agglutinin disease.N Engl J Med.2019;381(13):e27.

[2]Berentsen S,Röth A,Randen U,et al.Cold agglutinin disease:current challenges and future prospects.J Blood Med.2019;10:93-103.

[3]Berentsen S,Barcellini W,D'Sa S,et al.Cold agglutinin disease revisited:a multinational,observational study of 232 patients.Blood.2020;136(4):480-488.

[4]Jäger U,Barcellini W,Broome CM,et al.Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults:Recommendations from the First International Consensus Meeting.Blood Rev.2020;41:100648.

[5]Läuchli S,Widmer L,Lautenschlager S.Cold agglutinin disease--the importance of cutaneous signs.Dermatology.2001;202(4):356-8.

本文首发：医学界皮肤频道

本文作者：CHENG KT

专家审核：唐教清

责任编辑：穆弦