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2014年ASCO乳腺癌临床实践指南解读
——HER2阴性（或未知）晚期乳腺癌 化学和靶向治疗
高国璇，刘荫华
北京大学第一医院乳腺疾病中心
中国实用外科杂志 2015 Vol. 35 (01): 27-29
2014年10月，《临床肿瘤学杂志》发表了美国临床肿瘤学会（ASCO）一项关于人表皮生长因子受体（HER2）阴性乳腺癌化疗和靶向治疗的临床实践指南。该指南在循证医学证据基础上针对HER2阴性晚期乳腺癌提出了最佳治疗方案推荐以及治疗方法的副反应和有效性的详细信息，主要建议：对于激素受体阳性晚期乳腺癌女性，除了有立即危及生命的病变或者对激素治疗产生抗性，应该将激素疗法作为一线标准治疗方案。不同化疗药物应该按顺序依次给药，而非联合给药，以降低副反应和维持生活质量。指南并未明确指出某一个化疗方案作为一线或后续治疗的优选，而是推荐综合考虑药物毒性、病人一般情况、合并症、病人意愿等多个因素来制定最优方案。贝伐珠单抗的使用仍旧饱受争议。目前尚无其他可以增强化疗效果的其他靶向药物出现。
晚期乳腺癌；HER2阴性
In October 2014 Journal of Clinical Oncology，it published the Chemotherapy and Targeted for Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (or unknown) Advanced Breast Cancer：ASCO Practice Guideline.Recommendations include：Endocrine therapy is preferable to chemotherapy as first-line treatment for patients with estrogen receptor-positive metastatic breast cancer unless improvement is medically necessary (eg，immediately life-threatening disease).Single agent is preferable to combination chemotherapy，and longer planned duration improves outcome but must be balanced against toxicity.There is no single optimal first-line or subsequent line chemotherapy，and choice of treatment will be determined by multiple factors including prior therapy，toxicity，performance status，comorbid conditions，and patient preference.The role of bevacizumab remains controversial.Other targeted therapies have not so far been shown to enhance chemotherapy outcome in HER2-negative breast cancer.
advanced breast cancer；HER2-negative
近半个世纪以来，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推出的各项肿瘤学指南已经成为全球肿瘤医生制定治疗方案最重要的参考来源。2014-09-02，ASCO在线发布了一项关于晚期人表皮生长因子受体（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）阴性乳腺癌化疗和靶向治疗的临床实践指南，并于2014-10-10发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）［1］。该指南在循证医学证据基础上针对HER2阴性晚期乳腺癌（局部晚期不能达到R0切除或转移性乳腺癌）提出了最佳治疗方案推荐（包括化疗及靶向治疗）以及治疗方法的副反应和有效性的详细信息。
在循证医学基础上，该指南系统性地回顾了1993年1月至2013年5月的相关医学文献及实验数据，共79项研究（包括20部系统性综述和（或）荟萃分析、30项关于一线方案的临床试验、29项涉及二线及后续治疗方案的临床试验）为指南的制定提供了证据，其研究终点包括生存期、无进展生存期、治疗反应、生存质量、副反应等方面，该指南由ASCO专家小组共同编写而成，所提出建议由专家组审议通过（表1）。
首次复发转移HER2阴性、HR阳性的晚期乳腺癌，一线治疗采用化疗亦或内分泌治疗一直饱受争议。本次指南系统性回顾了10项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），发现化疗和内分泌治疗总生存期（overall survival，OS）相比差异无统计学意义。但是，专家组指出化疗带来更严重的毒副反应，特别是恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、肝肾损害等，进而降低病人生活质量。指南推荐一线治疗方案选择内分泌治疗，只有在疾病进展迅速的情况下才优先考虑使用化疗。以往有学者认为，复发转移乳腺癌通常首选化疗，因为首选内分泌治疗潜在风险是治疗无效，转移病灶迅速进展甚至对生命造成威胁。英国国家癌症合作中心（National Collaborating Centre For Cancer，NCCC）系统治疗综述的数据表明以往医生担心的此种风险实际上比较低，内分泌治疗比较化疗的主要获益是较低毒性和更好的生活质量［2］。
3.1 指南关于化疗方案优先选择单药序贯还是联合用药的推荐
指南推荐单药方案序贯治疗，而非联合给药，以降低副反应和维持生活质量。Sledge等［3］报道了单药序贯治疗对比联合用药治疗的RCT 研究，研究共入组731例病人，随机分配到多柔比星联合紫杉醇、多柔比星直至疾病进展序贯紫杉醇、紫杉醇直至疾病进展序贯多柔比星3组，发现任一序贯组的治疗反应率及无进展生存均显著劣于联合组（两个序贯组之间差异无统计学意义），但是，总存活率之间差异无统计学意义，并且联合组有更高的毒副反应发生率。当然，也有研究报道联合用药可能会带来生存获益，这些研究缺乏严谨的治疗方案控制（例如病人还接受了其他的治疗方案）且缺乏生活质量的数据。此外，在文献［4-6］的临床试验中，均显示单药序贯治疗在疗效方面不劣于联合用药，且毒副反应远远少于联合用药。
3.2 指南关于一线和二线、后线化疗方案的推荐
对于晚期乳腺癌，尚未确定某一个化疗方案显著优于其他治疗方案，但是，有几种治疗方案适合作为一线治疗的优选，大量证据表明紫杉类和蒽环类药物被强烈推荐。其他选择还包括卡培他滨、吉西他滨、铂类、长春瑞滨、伊沙匹隆等。治疗方案的选择应综合考量之前的治疗、药物毒性、共存疾病、病人意愿等。而对于二线治疗方案的选择，由于试验规模较小、入组病人较少，从而证据力度稍弱。有报道长春瑞滨作为二线用药，在单独使用或联合曲妥珠单抗、多西他赛、卡培他滨等可获得50%～90%的反应率。专家组还综述了几项卡培他滨作为二线用药的临床试验［2］，其有效率波动在10%～42%，总生存期9.4~18.1个月，平均无进展生存期3.5~6.6个月，然而21%的病人承受3～4级的手足综合征。以紫杉类为核心作为二线或后线方案，不论单药还是联合，均未见优于蒽环类，且紫杉类会带来更多的神经毒性和粒细胞缺少等不良事件。
3.3 指南关于化疗持续应用还是间断应用的推荐
指南推荐对于晚期乳腺癌，只要病人可以耐受，化疗应持续使用直到疾病进展，可改善总生存期和无进展生存期，但是，需要注意权衡毒副反应和生活质量。对某些满足条件的病人应注意化疗过程中的短暂休息、弹性安排、适时转换内分泌治疗（对激素受体阳性的病人）。权衡持续治疗以达到疾病控制同疾病进展和（或）毒副反应是一个棘手问题，会受到多个因素影响，例如药物使用（例如长期使用卡培他滨相对方便，而长期使用紫杉类药则会有毒副反应的积累）等。因此，需要医患沟通共同商议。
靶向治疗方面，贝伐珠单抗的地位仍未确立。指南推荐仅在使用单药化疗出现即刻危及生命的病变或者严重症状、为改善治疗反应时才考虑贝伐珠单抗。由于尚无明确证据表明可带来生存获益，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Adminstration，FDA）尚未批准贝伐珠单抗用于乳腺癌治疗。贝伐珠单抗联合单药化疗可改善治疗反应性、延长无进展生存期，但对有效持续时间及总生存期无影响［7-9］。有研究报道加入贝伐珠单抗与单独化疗相比劣势在于毒副反应、费用昂贵、市场尚未推广，另有研究则报道贝伐珠单抗会导致高血压事件增多。其他靶向治疗药物尚无试验论证。
指南推荐姑息治疗应该尽早开始，提供在持续诊疗过程中。随着治疗线数的增加，疗效的获益是在持续递减中。因此，在无进一步化疗选择时应尽早提供姑息性的支持治疗。医生在制定治疗方案时，应以病人为中心，充分考虑生活质量，但姑息治疗潜在危害则是可能会使病人放弃希望，但可以通过有效的沟通以及适当的临终关怀来处理和解决。
1894年Halsted乳腺癌标准根治手术问世至今，乳腺癌临床诊治已有120年的历程，从依据肿瘤分期早晚实施治疗；到结合免疫组化表型与临床病理分类确定危险度；再到参考基因水平的分子病理与分子分型制定治疗决策，其认识水平不断深入，科学诊治理念日渐清晰［10］。乳腺癌的治疗效果和生存期限获得了巨大改善。2014-05-31在芝加哥召开的第50届ASCO年会，时值美国临床肿瘤学会成立50周年，会议回顾了50年来肿瘤学领域的进步与发展，各个亚科的精华内容可概括为知晓了“已经学到什么”和“未来要干什么”。50年来，以生物学驱动的治疗方法已经取代了古老的教条，“局部治疗——远处复发——死亡”的疾病历程，进步发展为“局部治疗——接受有效和更具针对性的全身治疗”。而循证医学的诞生为科学的诊断和治疗肿瘤提供了有力保障。
今天，传统的临床病理分期依旧同预后密切相关，甚至起到决定作用。虽然局限性癌大多数可获得长期无病生存，但是，转移性乳腺癌5年存活率仅24%，且多数无法治愈。尤其是HER2阴性的晚期乳腺癌由于缺乏有效的靶向治疗药物，其科学的治疗方案推荐和确立显得更加重要。2008—2013年，笔者单位共收治新发浸润性乳腺癌1515例，HER2阴性病例共1216例，占同期乳腺癌的80.3%；在HER2 阴性的病例中激素受体阳性共989例，占HER2阴性乳腺癌的81.3%。同期收治的137例复发转移乳腺癌中HER2阴性96例，也占到复发转移病例的70.1%；在HER2阴性的病例中激素受体阳性共71例，占HER2 阴性复发转移乳腺癌的74.0%。通过我们的数据可以看出，在HER2阴性的病人群体中，治疗手段少，预后差的三阴型乳腺癌所占比例不高；指南首次着重强调了针对占据70%～80%的多数激素受体阳性的HER2阴性病人，内分泌治疗可获益的理念应该被强化。目前对乳腺癌有效的系统性治疗方案有很多，但是，大多数抗肿瘤药物同时会诱发不良反应，影响病人生活质量甚至带来致命危害。转移性乳腺癌无法治愈，治疗的目的和原则是延长存活期、减轻症状、改善生活质量。在制定治疗方案时，不可仅关注疗效数据，毒副反应也需引起足够重视，病人的一般情况及合并症、之前接受的初始治疗及疾病进展快慢亦需综合考虑，从而实现个体化、全程化、规范化治疗。
［1］ Partridge AH，Rumble RB，Carey LA，et al.Chemotherapy and Targeted Therapy for Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (or unknown) Advanced Breast Cancer：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline［J］.J Clin Oncol，2014，32(29)：3307-3329.
［2］ National Collaborating Centre for Cancer (UK).Advanced breast cancer：Diagnosis and treatment［M］.Cardiff，United Kingdom，National Collaborating Centre for Cancer (UK)，2009：90-332.
［3］ Sledge GW，Neuberg D，Bernardo P，et al.Phase III trial of doxorubicin，paclitaxel，and the combination of doxorubicin and paclitaxel as frontline chemotherapy for metastatic breast cancer：An intergroup trial (E1193［) J］.J Clin Oncol，2003，21(4):588-592.
［4］ O’Shaughnessy J，Miles D，Vukelja S，et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer：Phase III trial results［J］.J Clin Oncol，2002，20(12): 2812-2823.
［5］ Leonard R，O'Shaughnessy J，Vukelja S，et al.Detailed analysis of a randomized phase III trial: can the tolerability of capecitabine plus docetaxel be improved without compromising its survival advantage?［J］.Ann Oncol，2006，17(9)：1379-1385.
［6］ Miles D，Vukelja S，Moiseyenko V，et al.Survival benefit with capecitabine/ docetaxel versus docetaxel alone: analysis of therapy in a randomized phase III trial［J］.Clin Breast Cancer，2004，5
(4)：273-278.
［7］ Cuppone F，Bria E，Vaccaro V，et al.Magnitude of risks and benefits of the addition of bevacizumab to chemotherapy for advanced breast cancer patients: Meta-regression analysis of randomized trials［J］.J Exp Clin Cancer Res，2011，30(1)：54.
［8］ Petrelli F，Barni S.Bevacizumab in advanced breast cancer: an opportunity as second-line therapy ?［J］.Med Oncol，2012，29(1)：1-4.
［9］ Valachis A，Polyzos NP，Patsopoulos NA，et al.Bevacizumab in metastatic breast cancer：A metaanalysis of randomized controlled trials［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，122（1）：1-7.
［10］ 高国璇，辛灵，刘荫华，等.St Gallen 国际乳腺癌会议专家共识10 年历程回顾［J］. 中国实用外科杂志，2013，34(1)：70-72.
（2014-10-15 收稿）