《自然》：新冠研究有重大进展！科学家首次发现新冠康复患者体内存在长寿骨髓浆细胞，对抗新冠病毒的长效体...
好消息！
真真的好消息。
今天，由华盛顿大学医学院Ali H. Ellebedy领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表论文称：他们在轻症新冠肺炎康复者的骨髓中发现了新冠病毒特异性的长寿骨髓浆细胞（BMPCs，一种效应B细胞）[1]。这种细胞会终生存在，持续释放抗体。
这一发现表明，至少对于轻症新冠康复者而言，新冠病毒在他们体内诱发了强大的抗原特异性、长效的体液免疫反应。
此外，值得一提的是，这也是迄今首次证实病毒感染人类后会诱导抗原特异性BMPCs。
论文首页截图
根据之前的研究我们已经知道，季节性冠状病毒的再次感染一般发生在前一次感染后的6-12个月[2]。这表明人体对这些病毒的保护性免疫力可能是短暂的[2]。
一开始的时候，科学家从新冠肺炎康复者血液样本中发现的现象，让我们以为新冠病毒可能有类似的特点。
例如，有研究发现，抗新冠病毒的血清抗体在感染后的头几个月会迅速衰减[3，4]。这引起了研究人员的担忧，因为这可能意味着康复者体内没有产生长寿BMPCs，毕竟长寿BMPCs是保护性抗体的持久性和基本来源[5-7]。
甚至还有研究人员认为，新冠病毒感染可能无法引起功能性生发中心（主要由B细胞组成）的反应，而这将严重影响长寿BMPCs的产生[8]。
新冠病毒（图源：NIAID-RML）
不过，好消息是，研究人员在分析感染后4至6个月收集的样本时发现：新冠病毒抗体滴度下降较慢[9，10]。而且还有研究发现新冠肺炎康复者再感染的风险明显降低[11，12]。
种种迹象表明，新冠康复者对新冠肺炎应该是有长久的免疫力。
真相究竟如何呢？
Ellebedy意识到，要想弄清新冠肺炎康复者体内是否存在持久的抗体免疫，问题的关键在于骨髓。
得研究骨髓啊朋友们。
与血液样本比起来，骨髓样本的获取可就难多了。
新冠病毒（图源：NIAID-RML）
在Ellebedy的这项研究中，他们一共招募了77个轻症新冠肺炎康复者，其中49%为女性，51%为男性，年龄在21岁到69岁之间，中位年龄49岁。其中有6人接受过住院治疗。
所有的患者从初次感染后约一个月开始，每隔三个月提供一次血样。
最关键的骨髓样本Ellebedy团队也弄到了，在Iskra Pusic的帮助下[13]，他们从18名已经确诊感染新冠病毒七八个月了的康复者体内采集了骨髓；4个月之后，其中的5个人又贡献了一次骨髓。作为对照，他们还从11名从未感染过新冠肺炎的人体内采集了骨髓。
血样和骨髓采样时间
基于上述实验材料，Ellebedy和他的同事发现：新冠康复者血液中的抗体水平在感染后的头几个月迅速下降，然后趋于平稳，有些人甚至在感染后11个月还能检测到一些抗体。这与之前的研究数据基本一致。
血样抗体随时间的变化趋势
接下来就要研究一个重要问题：新冠康复者骨髓内是否存在新冠病毒特异性的长寿BMPCs。
为此，他们从骨髓样本中富集BMPCs，分析2019/2020年流感病毒疫苗、破伤风/白喉疫苗和新冠病毒S蛋白特异性的IgG和IgA的频率。
他们发现，流感和破伤风/白喉疫苗特异性BMPCs的频率，在对照组和康复者之间是相当的。
流感和破伤风/白喉疫苗、新冠病毒S蛋白特异性BMPCs分析
再来看新冠病毒S蛋白特异性的细胞。
在新冠康复者的19个骨髓样本中，有15个含有新冠病毒S蛋白特异性抗体产生细胞，在11名对照组参与者中没有检测到此类细胞的存在。
值得一提的是，在骨髓取样时，所有康复者的血液中都没有检测到S蛋白特异性抗体分泌细胞。这表明研究人员检测到的BMPCs是骨髓驻留细胞，而不是来自循环浆细胞的污染。
流感和破伤风/白喉疫苗、新冠病毒S蛋白特异性BMPCs比较
至于5名康复者4个月后采集的第二份骨髓样本，研究人员发现抗S IgG BMPCs的频率是稳定的，而抗S IgA BMPCs的频率在5人中有4人是稳定的，其中一人下降到检测阈值以下。
不同时间的新冠病毒S蛋白特异性BMPCs比较
对于自己的研究成果，Ellebedy有自己的理解，他认为[13]：“轻症新冠肺炎患者在感染后两到三周就会清除体内病毒，因此在感染7或11个月后就不会有病毒驱动的活跃免疫反应。”
此外，Ellebedy还认为[13]，这些新冠病毒特异性BMPCs处于静止状态，没有在分裂，只是静静地待在骨髓中，默默地分泌抗体，而且它们会无限期地持续这样做。
对于那些无症状感染者，Ellebedy推测他们也有可能留下了长期的免疫力[13]。
不过，对于那些重症感染者是否存在长期免疫力，还有待进一步的研究。第一作者Jackson Turner认为，重症感染者的过度炎症反应可能会导致免疫反应的缺陷，所以不能确定此类患者体内是否存在新冠病毒特异性的长寿BMPCs[13]。
至于新冠疫苗是否会诱导长寿BMPCs的产生，Ellebedy及其同事表示他们正在研究[13]。
参考文献：
[1].https://www.nature.com/articles/s41586-021-03647-4
[2].Edridge AWD, Kaczorowska J, Hoste ACR, et al. Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat Med. 2020;26(11):1691-1693. doi:10.1038/s41591-020-1083-1
[3].Long QX, Tang XJ, Shi QL, et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med. 2020;26(8):1200-1204. doi:10.1038/s41591-020-0965-6
[4].Ibarrondo FJ, Fulcher JA, Goodman-Meza D, et al. Rapid Decay of Anti-SARS-CoV-2 Antibodies in Persons with Mild Covid-19 [published correction appears in N Engl J Med. 2020 Jul 23;:]. N Engl J Med. 2020;383(11):1085-1087. doi:10.1056/NEJMc2025179
[5].Slifka MK, Antia R, Whitmire JK, Ahmed R. Humoral immunity due to long-lived plasma cells. Immunity. 1998;8(3):363-372. doi:10.1016/s1074-7613(00)80541-5
[6].Hammarlund E, Lewis MW, Hansen SG, et al. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination. Nat Med. 2003;9(9):1131-1137. doi:10.1038/nm917
[7].Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nat Rev Immunol. 2015;15(3):160-171. doi:10.1038/nri3795
[8].Kaneko N, Kuo HH, Boucau J, et al. Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19. Cell. 2020;183(1):143-157.e13. doi:10.1016/j.cell.2020.08.025
[9].Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science. 2020;370(6521):1227-1230. doi:10.1126/science.abd7728
[10].Rodda LB, Netland J, Shehata L, et al. Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19. Cell. 2021;184(1):169-183.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.11.029
[11].Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, et al. SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN) [published correction appears in Lancet. 2021 May 8;397(10286):1710]. Lancet. 2021;397(10283):1459-1469. doi:10.1016/S0140-6736(21)00675-9
[12].Houlihan CF, Vora N, Byrne T, et al. Pandemic peak SARS-CoV-2 infection and seroconversion rates in London frontline health-care workers. Lancet. 2020;396(10246):e6-e7. doi:10.1016/S0140-6736(20)31484-7
[13].https://medicine.wustl.edu/news/good-news-mild-covid-19-induces-lasting-antibody-protection/
本文作者丨BioTalker