【综述】临床每次分割高剂量、大分割治疗效应
《International Journal of Radiation Oncology Biology Physics》 2021年5月1日[110(1):1-10.]刊载美国Jimm Grimm, Lawrence B Marks, Andrew Jackson,等撰写的综述《临床每次分割高剂量、大分割治疗效应。High Dose per Fraction, Hypofractionated Treatment Effects in the Clinic (HyTEC): An Overview》 (doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.10.039. )。
Rubin等, Emami等,和临床中正常组织效应的定量分析(Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic ,QUANTEC)提供基于专家意见和/或对常规分割放疗的剂量、体积和结果数据进行估算的可获得的已发表文献。提供了(通常称为立体定向放射外科[SRS],立体定向体部放射治疗[SBRT),或SABR)类似大分割每次分割高剂量(hypofractionated high-dose-per-fraction)方案的汇编 ,(例如,美国医学物理师协会(AAPM)工作组报告TG10110和对约束的相关更新)。这些具有里程碑意义的剂量-体积指南文件,以及许多临床报告、合作试验、和一些汇总分析,帮助形成了当前的临床实践,属于重要的贡献。
当前HyTEC新方案的主要目的 (临床每次分割高剂量、大分割治疗效果)是系统地汇总发表同行评议的临床数据,以进一步完善剂量、体积、和结果的估计SRS/SBRT治疗对正常组织并发症概率(NTCP)和肿瘤控制概率(TCP) 。如同QUANTEC一样,其目的是提取和汇总临床有用的公布数据。QUANTEC聚焦于NTCP, HyTEC也包括TCP,良好的肿瘤控制是SBRT增长的驱动力。我们非常感谢许多作者,他们为当前的文献提供了关于这个主题的数据,从而使HyTEC的努力成为可能。
HyTEC项目由AAPM的生物效应分委会(BESC)以大分割放射治疗/SBRT生物效应工作组(WGSBRT)所设立的。这项协作工作涉及许多具有不同专业知识的人,包括医生、临床物理师、放射生物学家、生物统计学家和生物数学家。我们认为,鉴于SRS/SBRT方法在越来越多的患者中迅速采用,这是一项与临床相关的综述。
执行审查、数据综合和编写报告比预期的要更花费时间和速度更慢,部分原因是文献的快速发展和行政监督。此外,针对特定器官的论文的审查过程一直很严格;例如,需要HyTEC指导委员会、医生和物理师WGSBRT和BESC作为审稿人、整个BESC 、治疗物理委员会(the Therapy Physics Committee)、AAPM的科学委员会和执行委员会(the Science Council and Executive Committee)的批准,最后是Red Journal(红皮杂志)的编辑审查。
历史背景
一个多世纪以来,一直在努力确定电离辐射剂量与产生的正常组织和肿瘤效应之间的关系。到1926年,已经有了剂量耐受估计表,通常是红斑剂量正常化的(commonly normalized in terms of erythema dose)。1928年的皮肤红斑的剂量-反应曲线见图1a。TCP和NTCP之间的权衡是Holthusen在1936年提出的,如图1b所示,并得到许多研究者研究,包括Strandqvist(1944年)、Cohen(1960年)、Suit(1966年)和Mendelsohn(1969年)。Rubin和Bakemeier 增加了TD 5/5和TD 50/5的概念(耐受剂量导致5年的毒性风险分别为5%和50%;见图1c),并阐明了治疗比的本质(the essence of therapeutic ratio),他们写道,“剂量的选择取决于治愈的概率与并发症的概率的权衡(The choice of dose is dependent upon weighing the probability of cure versus the probability of complication)”。
图1(a) 1928年165kv光子皮肤红斑的早期剂量反应曲线;虚线是通过增加或删除1个复杂度形成的置信区间。(b) Holthusen从1936年开始提出的剂量、肿瘤控制概率(TCP)、正常组织并发症概率(NTCP)和不复杂控制之间的理想关系。(c) Rubin和Bakemeier的TD 5/5(耐受剂量导致5年有5%的毒性风险)。
基于计算机断层扫描(CT)的治疗计划的出现,彻底改变了放射治疗和NTCP和TCP的研究。虽然计算机化工具为计划人员和医生提供了基于CT的三维信息,但可靠的剂量、体积和结果数据却很少,无法帮助指导计划决策。由国家癌症研究所资助的合作工作组(a National Cancer Institute-funded Collaborative Working Group)认识到解决这一问题的必要性。他们的研究结果是1991年红皮杂志上Emami的一篇经典论文。该篇文章根据文献综述和专家意见,提供了每个器官的TD值为5/5和TD值为50/5的剂量、体积和结果估计,部分填补了这一空白。这种统一的方法提供了各器官的一致性,并促进了建模,以收集更多临床相关风险水平的估计。这项工作有助于指导治疗超过20年,成为红皮杂志最广泛被引用的论文。
发表的从在随后的几十年基于CT的放射治疗的临床剂量,体积,和并发症数据的报告,发表在红皮杂志上作为2010QUANTEC的基础。QUANTEC汇总的剂量、体积和结果数据很大程度上是在临床适宜的风险范围内,这些风险因器官而异。
在QUANTEC综述的同时,还普遍鼓励研究界致力于更完整地报告肿瘤和正常组织效应的剂量-反应关系,以促进数据汇集(例如,综合报告治疗变量,使用电子期刊补充必要的完整性,并仔细定义结构和端点)。虽然值得称赞,但这种方法尚未被广泛采用,因此在QUANTEC问世10年后,从SRS/SBRT文献中提取剂量反应数据仍然具有挑战性。即便如此,鉴于近年来人们对缩短治疗计划的兴趣日益浓厚,HyTEC团队仍然有动力分析大分割放疗领域的可用数据。表1比较了Emami等、QUANTEC和HyTEC的特征。
表1 Emami等, QUANTEC和HyTEC的特点/内容比较
特点 |
Emami等 |
QUANTEC |
HYTEC |
范围 |
26个正常组织、器官 |
16个正常器官 |
7个正常器官的文章;NTCP 9个病变正常位置的文章;TCP |
可得到的3D数据 |
最小限度 |
更多/中等(研究跨度≈18年间隔) |
中等但快速增加 |
格式的剂量、体积和结果数据 |
一致的风险水平(如,TD5/5,50/5);一个器官统一照射1/3、2/3、3/3秒 |
各个器官的风险水平不一致;剂量-体积指标范围 |
各个器官的风险水平不一致;剂量-体积指标范围 |
缩写:3D = 3-维;;HyTEC = 高剂量/大分割临床治疗效果;NTCP =正常组织并发症概率;UANTEC =临床正常组织效应的定量分析;TCP =肿瘤控制概率;TD 5/5和TD 50/5 =导致5年的毒性风险分别为5%和50%的耐受剂量。
HyTEC概述
通过AAPM和美国放射肿瘤学协会的协议,HyTEC的报告将发表在《the International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》上,AAPM的成员可以通过他们的网站获取手稿。HyTEC的报告包括器官/肿瘤特异性论文,涉及6个解剖部位的TCP和NTCP:颅骨、头颈部、胸部、腹部、骨盆和脊柱(TCP共9篇,NTCP 共7篇)。HyTEC的器官特异性和肿瘤特异性论文主要有章节:
1. 临床意义
2. 端点
3. 定义和分段解剖体积的挑战
4. 结果数据回顾
5. 影响结果的因素
6. 数学/生物模型
7. 特殊情况
8. 建议剂量-体积目标
9. 未来的研究
10. 结果报告标准
表2和表3列出了HyTEC中考虑的器官和肿瘤的关键剂量、体积和结果数据。在生成表格条目时,优先提供可获得的公开临床数据。因此,对于既有临床数据又有基于模型的数据的情况,临床数据更受青睐。此外,所显示的NTCP数据大多为既往未接受过放疗(RT)的患者,反映既往放疗情况的条目也被注意到。我们承认并强调数据是不完善的。对于许多肿瘤部位,很难通过非侵袭性成像方法确定局部复发,并且存在统计问题(例如,竞争风险,未能一致评估全局性疾病患者的局部失效,以及对回顾性分析和前瞻性研究有利的患者选择),这些总体上可能倾向于高估整个人群的真实局部控制率。
表2 来自HyTEC报告的在SRS/SBRT后的正常组织并发症概率(NTCP)估算概要。
器官 |
体积分段 |
分割次数 |
终点 |
剂量(Gy)或剂量-体积参数 |
率(%) |
备注 |
脑;转移瘤 |
全脑,包括靶区 |
1 |
有症状的坏死 |
V12Gy≦5cm3 |
10% |
来自文中的表3和图4、图5。与QUANTEC一致。 在大多数报告中,既往的全脑放疗似乎没有显著增加风险(脑干除外)。然而,在同一区域再次SRS/fSRS与显著增加的风险相关。 |
1 |
有症状的坏死 |
V12Gy≦10cm3 |
15% |
|||
1 |
有症状的坏死 |
V12Gy≦15cm3 |
20% |
|||
3 |
脑水肿或坏死 |
V20Gy≦20cm3 |
≦10% |
|||
3 |
脑水肿或坏死 |
V20Gy≦30cm3 |
≦20% |
|||
5 |
脑水肿或坏死 |
V24Gy≦20cm3 |
≦10% |
|||
5 |
脑水肿或坏死 |
V24Gy≦30cm3 |
≦20% |
|||
脑:SRS治疗动静脉畸形 |
全脑,包括靶区 |
1 |
有症状的坏死 |
V12Gy≦10cm3 |
≦10% |
来自文中图2 |
视觉通路 |
视神经视交叉 |
1 |
神经病变 |
DMAX<10-12Gy |
<1% |
来自文中表3;与QUANTEC一致。 视觉通路暴露于既往的RT(全脑RT或SRS/fSRS)似乎显著增加了风险。 |
3 |
神经病变 |
Dmax<20Gy |
<1% |
|||
5 |
神经病变 |
Dmax<25Gy |
<1% |
|||
颈动脉(再程治疗) |
每侧颈动脉 |
5 |
3-5级出血 |
Dmax<20-30Gy |
<2-12% |
所示的剂量-体积测量是既往接受过放疗的患者再程照射SBRT剂量 |
每侧颈动脉 |
5 |
3-5级出血 |
D0.5cc<20Gy |
<2-12% |
||
肺 |
合二为一的肺减去靶区 |
3-5 |
≧2级毒性 |
平均剂量≦8Gy;V20Gy<10-15% |
10-15% |
已存在的间质性肺病似乎会增加毒性风险 |
肝脏;SBRT治疗原发病变 |
肝脏减去GTV |
3 |
≧3级肝脏酶改变 |
平均剂量≦13Gy |
<20% |
适用于肝功能完整的患者。各种临床因素(例如,根据Child Pugh评分,潜在的肝损害,血小板计数)可降低肝脏耐受性。 与QUANTEC一致(广泛认为辐射导致肝损伤;这包括肝脏酶的变化)。 |
6 |
平均剂量≦18Gy |
<20% |
||||
肝脏;SBRT治疗转移瘤 |
肝脏减去GTV |
3 |
≧3级肝脏酶改变 |
平均剂量≦15Gy |
<20% |
|
6 |
平均剂量≦20Gy |
<20% |
||||
3-6 |
肝功能异常,3-5级全消化道毒性 |
≧700cm3,受照≦15-17Gy |
<13% |
临界体积极限,额外的(spare)700cm3 |
||
膀胱 |
膀胱(如实质性器官相同 |
4-5 |
晚期≧2级泌尿道毒性 |
V处方剂量<5-10cm3 |
<20% |
在前列腺SBRT背景下。所有回顾的处方剂量为35- 40Gy,4-5次分割。其他约束参见骨盆NTCP论文,表4。许多被回顾的研究每隔一天进行一次治疗,以期减少毒性。 |
直肠 |
直肠(如实质性器官相同 |
晚期≧3级肠道毒性 |
Dmax<35-39Gy |
<3% |
||
尿道 |
前列腺尿道 |
晚期≧2级泌尿道毒性 |
Dmax<38-42Gy |
<20% |
||
脊柱 |
脊髓、椎管、或硬膜囊 |
1 |
脊髓病变 |
Dmax<12.4-14Gy |
1-5% |
这些数据是针对没有既往放疗的患者的(见论文表3)。再辐照设置的信息见本文的表4。与QUANTEC一致。 |
2 |
Dmax<17-19.3Gy |
|||||
3 |
Dmax<20.3-26.2Gy |
|||||
4 |
Dmax<25.3-28.8Gy |
|||||
5 |
||||||
缩写:CTV =临床靶体积;Dmax =最大剂量;GI=胃肠道;GTV =大体靶体积;HyTEC = 临床上每次分割高剂量,大分割治疗作用;NTCP =正常组织并发症概率;PTV =计划靶体积;QUANTEC =临床正常组织效应的定量分析;RT =放射治疗;SBRT =立体定向体部放疗;SRS=立体定向放射外科。 |
||||||
*虽然源数据可能包括一些接受过再程放疗的患者(具体请参考个别报告),但除非另有说明,汇编数据中的NTCP风险适用于以前没有接受过放疗的患者。任何患者的可接受风险应该反映医生的临床决策和患者的同意。强烈建议提供者使用单独的HyTEC文章来评估每个场景中这些值的完整上下文和适用性。由于许多接受SRS/SBRT的患者的总体生存期有限,因此报道的数据可能不能准确地代表长期NTCP。还有一些其他的参考文档涉及到这些和其他部位(例如,Seminars in Radiation Oncology)。 +既往的全脑放疗似乎增加了脑干随后发生SRS/fSRS的风险(见论文的特殊情况下脑干小节)。 ++名义既往处方为200cGy x35次分割= 7000cGy。主要危险因素包括:颈动脉或其他主要血管的环周照射;癌症侵袭皮肤;该部位处坏死或感染;以前对该部位的手术操作,以及 自上次RT以来的间隔<6个月。 &大多数研究似乎在计算肺脏的剂量-体积参数时排除了靶体积(如GTV、CTV或PTV)(见论文中的表3和E1)。使用可变分级量表。 ¥在大多数综述论文中肝酶变化的评价结构是肝脏减去GTV。 #胃肠道毒性包括:疲劳、恶心、腹泻、胃炎、溃疡、胃肠道区疼痛、结肠炎。 &由于该分析已经完成,还有其他与临床相关终点相关的剂量-体积指标相关的研究未包括在这项工作中(例如,合成肝功能下降)。剂量指标(例如,平均剂量或D800 cm3,最大剂量到最冷点800 cm3)已与这些终点相关;(例如,参见Velec等和Pursley等)。 **在肝细胞癌患者中,已经有人建议将≧800 cm3保留给≦18 Gy ,3次分割(Son等)。 +++实体器官指的是包括在外部壁内的整个体积(相对于有些人只考虑这些器官壁的方法;也就是说,不包括内容物)。 ++++报告了一系列剂量和并发症发生率,反映了数据的异质性和不确定性。脊髓、椎管和硬膜囊分别用于不同的放射脊髓病模型。 |
表3来自HyTEC报告的肿瘤控制概率(TCP)估算概要。
肿瘤位置/类型 |
体积分段,边缘扩展 |
分割次数 |
终点 |
剂量(Gy)或剂量-体积次数 |
率(%) |
备注 |
脑转移瘤 |
GTV+0-2mm |
1 |
2年局部控制,根据病变大小 |
≦2cm,18-24Gy |
80-95% |
1年局部控制率≧85-90% |
1 |
2-3cm,18Gy |
66% |
75% |
|||
1 |
>3cm,15Gy |
47% |
70% |
|||
3 |
2-3cm,24-30Gy |
65-84% |
80% |
|||
3 |
>3cm,30-35Gy |
53-69% |
75% |
|||
5 |
2-3cm,30-35Gy |
75-85% |
80% |
|||
5 |
>3cm,25-30Gy |
59-69% |
75% |
|||
前庭神经鞘瘤 |
GTV+0-2mm |
1 |
3-5年局部控制 |
≧12Gy |
≧91% |
使用不同的PTV,大多数获得的数据来自一次分割治疗 |
3 |
18Gy |
≧91% |
||||
5 |
25Gy |
≧91% |
||||
头颈再程治疗 |
GTV+0-6mm |
5 |
2年局部控制 |
45Gy |
50% |
大多数较新的研究使用2-6mm边缘扩展 |
肺:T1-2病变 |
ITV或IGTV+3-8mm |
3 |
1-5年局部控制 |
33Gy |
<50% |
少数研究 |
3 |
45-54Gy |
≧75% |
大多数研究 |
|||
3 |
≧60Gy |
≧80-85% |
||||
4 |
42-48Gy |
≧70% |
||||
4 |
>52Gy |
≧80-85% |
||||
5 |
≧50Gy |
≧约80% |
所有研究 |
|||
肝脏:原发肿瘤 |
不同 |
3-5 |
2年局部控制率 |
BED10=60-72Gy |
90% |
在报告的方案范围内没有明确的剂量反应关系(包括11- 18Gyx 3;12Gy x 4;8- 10Gy x 5)。作者推荐8- 10Gy x 5作为保守方法。 |
肝脏:转移性 |
不同 |
1-5 |
2年局部控制 |
BED10>100Gy |
≧90% |
根据BED10 >112估算,包括15- 25Gy x 3 |
1-5 |
BED10<100Gy |
65-76% |
根据BED10范围为60-84Gy估算,包括24-26Gyx 1;10-12.5 Gy x 3;10Gy x 4 |
|||
肾上腺 |
混合 |
中位5次 |
1年局部控制 |
处方BED10>116.4 |
>95% |
基于模型的估计。提供这个范围内BED的分割计划的临床例子包括15 Gy x 3 Z 45 Gy (BED10 Z 112.5)和11 Gy x 5 Z 55 Gy (BED10 Z 115.5 Gy)。所有研究有呼吸运动控制。 |
胰腺 |
GTV+2-5mm |
1 |
1年局部控制 |
20-25Gy |
79-88% |
所显示的比率是未接受过手术的(报告的局部控制率在SBRT治疗前和治疗后接受手术的患者中更高) |
3 |
30-36Gy |
79-86% |
||||
5 |
33Gy |
77% |
||||
前列腺,低到中等风险 |
不同:前列腺+0-5mmPTV边缘扩展 |
5 |
5年无生化复发 |
36.1Gy |
95% |
|
前列腺,高风险 |
5 |
38.7Gy |
95% |
在解释这些数据时需要谨慎,因为发表的文献中很少有这样的患者,而且这些患者很可能是经过高度筛选的患者。 |
||
脊柱 |
CTV+0-2mm |
1 |
2年局部控制 |
18Gy |
82% |
在解释文献中的数据和建立这些基于估计的合成模型方面存在许多不确定性。 |
1 |
20Gy |
90% |
||||
1 |
22Gy |
94% |
||||
1 |
24Gy |
96% |
||||
2 |
24Gy |
82% |
||||
3 |
27Gy |
78% |
||||
3 |
30Gy |
85% |
||||
缩写:GTV =大体靶体积;HyTEC =临床上每次分割高剂量,大分割治疗效应;PTV =计划靶体积;SBRT=立体定向体放疗;TCP=Z肿瘤控制概率 |
||||||
*任何给定个体的控制概率都无法精确量化。可接受的目标对任何给定的病人应该反映临床医生作出决定和病人的同意。强烈建议提供者使用单独的HyTEC文章来评估每个情况下这些值的完整上下文和适用性。还有一些其他的参考文献也讨论了这些和其他的问题(例如,Seminars in Radiation Oncology)。 +一些报告通过精算方法估计局部控制。在转移性癌症的背景下解释精算数据时需要注意。通常,通过在病人死亡时对其进行审查来估计局部控制,精算技术的准确性要求审查的事件应独立于所考虑的终点。由于疾病超出治疗部位的速度(可能导致死亡的审查事件)和治疗部位的再生长速度(明显影响局部复发)可能是相关的,精算估计可能不准确,可能夸大了局部控制。(Gelman)。 同样,对于许多肿瘤部位,很难通过非侵袭性成像方法确定局部复发,还有其他统计问题(例如,未能一致评估系统性疾病患者的局部失败,以及对回顾性分析和前瞻性研究有利的患者选择),这些总体上可能倾向于高估整个人群的真实局部控制率。 ++BED,生物效应剂量,按线性二次方程计算=总剂量x(1 + (每次分割剂量dose per fraction) / (α/β)BED10=α/β值为10计算的BED: &脑:GTV至PTV的扩展范围为0- 3mm,但考虑到扩展越大,放射性坏死越会增加,大多数人使用0- 2mm。回顾研究中,中位扩展为1mm。 II前庭神经鞘瘤:只有29%的文献报道使用1或2mm的PTV边缘扩展;因此,对于大多数数据,GTV被假定为与PTV相同。 &肺:一般计划采用3D而不是调强放射治疗(IMRT)。列出的剂量是按PTV给的。自从这一分析完成后,又提出了其他模型(如Jeong等)。 #这篇论文使用了Gy10而不是其他HyTEC论文中使用的BED10符号,但它们在数学上是相同的。 **肾上腺:靶区混合:GTV, ITV,或PTV。PTV通常是GTV或ITV 3-10毫米;CTV通常没有边缘扩展。 ++所有研究肾上腺的分割次数中位为5次(范围,1-27)。 ++++前列腺:许多系列使用异质性计划,有意包括大部分前列腺内的热点。文章中使用的研究报告的平均处方等剂量线为85%,其中大多数的处方等剂量线为70%-90%。非均匀计划的处方等剂量线可能低至50%,以更具体地模拟HDR近距离治疗前列腺内剂量递增的形态特征。$$脊柱:肿瘤的最小剂量(Dmin)在单次分割中大于14-15 Gy,或GTV D95在单次分割中大于18.3 Gy,可能与肿瘤控制相关程度大于处方剂量。因此,如果可能的话,应注意尽量减少靶组织的剂量不足。关于这个问题的更深入的讨论,请参阅论文的第8节。 |