【综述】脑转移瘤手术前的放射外科治疗(下）：局部控制，软脑膜转移，方便后续治疗，免疫激化
《Frontiers in Neurology》2018年11月13日在线发表美国Mayo Clinic的David M. Routman , Elizabeth Yan , Sujay Vora , 等撰写的综述《脑转移瘤手术前的立体定向放射外科治疗。Preoperative Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases》（ doi: 10.3389/fneur.2018.00959. ）
局部控制
如上所述，特别是对于较大的病灶，放射外科治疗后的局部复发率仍然很高，报告3厘米或更大的病灶治疗后1年有44%的可能性出现局部复发。在某些研究中，局部复发与较差的总体生存率（OS）有关。与术后放射外科治疗相比，术后全脑放疗可减少局部复发，提示在术后进行放射外科治疗的背景下，在照射的治疗体积外存活细胞可以坚持生存，而术前放射外科治疗可以避免上述情况出现。单纯接受手术后有大约50%的局部复发率，突出这样一个事实，经常在手术时肿瘤细胞会“溢出（spill）”。在可能的情况下,整体切除技术(en bloc resection technique)可以帮助降低这种风险。然而，许多肿瘤的遗憾现实是，有几个因素包括肿瘤脆弱的囊壁接触硬脑膜，或累及血管，会妨碍有效或安全地进行整体切除。此外，肿瘤经脑沟（trans-sulcal,），经侧裂（transsylvian），经纵裂（interhemispheric）入路，或经侧脑室入路等手术入路有可能经过手术路径将存活的细胞播散到更远的位置。放射治疗后再手术，任何溢出的肿瘤细胞可以得到处理或“消除(sterlizd)”,从而可能不再具有复制能力，降低超出治疗范围的复发风险。
在非重要功能区域肿瘤适合或整体切除，或大量切除（generous resection）肿瘤周围脑实质，可能适合术前放射外科（SRS）增大剂量，通过这种方法可以使放射性坏死的风险实际上最小化。这就相当于改善肿瘤控制而不增加毒副作用。
最后，放射治疗的生物效应也部分依赖于氧自由基的生成原因。Prabhu等指出术后环境中的氧合降低，使术前放射外科理论上在相同或较低剂量下更为有效。术前放射外科治疗的最初研究的结果在后面会有更详细的描述。然而，到目前为止还没有显示出局部控制的获益。为了减少选择性偏倚的影响，需要进行系统性、前瞻性的评估。
软脑膜转移病变
脑转移瘤和其他原发性中枢神经系统恶性肿瘤可以发生软脑膜癌。在出现脑转移瘤时，在某些恶性肿瘤，比如乳腺癌中，尤其最特别的是后颅窝神经外科手术切除后，发生软脑膜转移最为常见。弥漫性软脑膜转移病变的进展与特别差的预后相关。与术后放射外科相比，全脑放疗（WBRT）与软脑膜转移与发生率下降相关。然而，如下所述，术前放射外科治疗后进展发生软脑膜转移的发生率与全脑放疗（WBRT）相似，而未出现相关的神经认知功能障碍。这可能是由于以上提到的“消除（sterilization）”效果。与术后放射外科相比，术前放射外科治疗可以起到预防具有复制能力的肿瘤细胞的扩散的作用。
后续流程（Logistics）
与放射外科治疗通常在同一所医院但是多在门诊进行不同，最近接受过手术的患者接受放射外科治疗的后续流程在协调出院或康复安置在需求上会产生矛盾而变得复杂。康复中心或专业护理机构可能不愿接受即将接受放射外科治疗的病人，此外，患者在术后可能会出现控制疼痛的需要，也会给病人和工作人员两方面带来额外的压力。对于采用基于框架的放射外科治疗的设备，没有柔软的或肿胀的（tender or swollen）手术切口，或开颅手术处就在安装头架固定的位置需要折中时，头架安装可能更容易和更为舒适。基于这些原因，头架固定的术后放射外科治治疗很少在术后立即实施，通常在术后2-5周，延长总的医疗护理时间。另一个实际问题是，接受手术的那部分患者，会由于早期进展或失访，而未完成预期的辅助放射外科或全脑放疗治疗。在手术前1-2天进行放射外科治疗，对作者的医疗机构中的患者来说，后续流程是有利和舒适的，从诊断到治疗完成所需时间最短。
尽管待定的放射外科不一定是化疗的禁忌证（contra-indication），Chang等之前的一系列研究对放射外科和全脑放疗进行的比较研究表明，全脑放疗会导致开始全身性治疗的时间增加，可能与延迟全身性治疗导致总体治疗结果较差有关。因此,时间对脑转移瘤治疗完成的影响应该要考虑到全身性治疗的潜在影响。
额外考虑-治疗与免疫激活的时机
放射治疗是经过验证的在免疫抑制和产生免疫的免疫原性两方面兼有的。精确的时机、剂量、分割、与全身性治疗理想地结合，会促进抗肿瘤免疫激活的作用仍有待确定。免疫系统通过包括双重检查点阻滞（dual checkpoint blockade）的免疫治疗，已经被证明在控制脑转移瘤中相当重要，已证明在中枢神经系统中的活性。在脑转移瘤治疗中放射外科与免疫治疗的结合是目前研究的热点之一。理想情况下,放射外科治疗脑转移瘤的时机和剂量将决定考虑优化照射对抗肿瘤免疫效应的潜在获益。因此，虽然术前放射外科允许迅速治疗，甚至可在放射外科后的同一天进行手术，就像术后放射外科一样，可能利用肿瘤辐射的促进产生免疫的影响（pro-immunogenic impact）并未达到最佳状态。
这个概念在De La Maza等的临床前工作中得到了很好的说明，他们探讨了手术前放射治疗对免疫系统的短期和长期影响。在一个小鼠模型中，单独手术或大分割放射治疗后1天进行手术治疗，会产生零肿瘤排斥反应（zero tumor rejection），治疗后90天肿瘤免疫再激发（tumor re-challenge），显示最小的长期免疫性记忆效应。然而，大分割放射治疗后7天再接受手术，有33%肿瘤完全排斥反应在治疗后90天免疫再激发。这组患者接受放疗后7天再接受手术治疗，根据肿瘤区域确定（as defined by tumor area），总体生长速率最低，会出现肿瘤免疫再激发（tumor re-challenge）。这些发现被证实是免疫的起源，因为当小鼠体内CD4+ T细胞耗尽时，它们明显减弱。
新辅助放疗后的手术相比手术后辅助性放射治疗，在免疫激活和所谓原位接种（in situ vaccination）方面仍需进行专门测试。然而，与术前放疗相比，在切除后恢复时，包括在辅助治疗情况下可能只有显微镜下的残留病变，新抗原刺激减少，术后放疗产生免疫性更低。最后一点,相比较温和的大分割治疗，放射外科大的处方消融剂量会导致免疫抑制，术前分割放射外科治疗后7天或以上再手术，是讨论的所有模式中最具有产生放射后免疫性可能的。
最终，实现局部控制的作用和时机可能需要针对具体患者的情况考虑到主要诊断、颅内和全身疾病负荷、和免疫状态来优化医疗。病人的症状,一般表现状态，治疗时间线，先前的治疗过程，原发恶性肿瘤，全身性治疗的类型和更多因素可能最终指导制定决策，以及术前放射外科可能是对于某些脑转移瘤患者的理想方法，另一些可能从包括在选择的情况下使用盐酸美金刚（memantine）和可能的海绵保护的全脑放疗在内的术后处理方法中获益。
缺点
术前放射外科并非没有局限性。一个重要的在切除数前治疗病变的缺点是在病理确诊之前实施放射外科。这会导致真正的可能性，放射影像学上和临床一致符合的病变被发现不是脑转移瘤，而是原发性中枢神经系统恶性肿瘤、淋巴瘤或自身免疫性病变，已经实施放射外科治疗的实体病灶，属于不符合所选择治疗的诊断(以及可能不需要接受放射治疗)。
另一个缺点是，手术经常针对的是症状明显有肿块占位效应的患者，术前放射外科治疗可能会延迟从起病表现到手术的时间。这一延迟在常规有放射外科和神经外科的医疗中心可能会在6-48小时左右，对大多数患者来说，无显著差异。然而，术前放射外科方法并非适用于所有患者，也不是在所有医疗环境中都可实行。最后，与任何治疗前进行手术的患者相比，术前放射外科治疗可能会导致伤口愈合的问题。
术前放射外科和未来试验的文献评价
评估上面讨论的术前放射外科治疗的理论上风险和获益的数据有限，但一般支持术前放射外科治疗具有安全性、有效性及潜在优势。Asher等报道47例患者接受过多次治疗的前瞻性试验，证明术前放射外科治疗的安全性和有效性，报告的治疗后12个月和24个月的局部控制率分别为85.6%及71.8%。重要的是,注意到术前放射外科治疗无围手术期并发症或死亡率，尽管理论上存在一些问题(例如，伤口并发症)并不少见。然而,再次从其他部位疾病中借鉴现有文献，系列研究报道新辅助放疗与减少手术并发症和改善在某些情况下，改善边缘阴性的切除率。
将术前放射外科与术后放射外科，和术后全脑放疗的回顾性研究进行比较。Patel 等回顾性分析66例患者迄今为止最大的术前放射外科治疗研究的结果，和114例患者术后进行放射外科治疗进行比较。在这个分析中，相比术后放射外科治疗，术前放射外科治疗显现出优势。术前放射外科治疗队列的软脑膜转移的发生率下降(治疗后2年3.2% 对比 16.2%)有显著统计学意义，症状性放射性坏死发生率率下降(治疗后2年4.9% 对比16.4%)也具有显著的统计学意义。然而，这项研究在局部控制方面，两种方法之间没有显示出差异。在随后的分析中，Patel等将术前放射外科与术后全脑放疗进行对比，在局部控制率和进展出现软脑膜转移方面没有发现差异。
需要进一步的研究来比较术前与术后放射外科的差异。上述II期的数据支持术前放射外科的安全性和有效性，考虑到结果，具有混合的回顾性发现。如果可能，未来的研究应该继续考虑有意义的端点，例如放射性坏死、软脑膜转移病变和局部控制率，同时考虑到时机和利用相关分析，以更好的理解生物学效应。只有可靠的前瞻性和随机数据，我们才能确定这些假设的每一个术前放射外科的优点都是真实的，并证明已知的包括非脑转移瘤的放射外科治疗的术前治疗的风险。将需要最终的比较以补充如分割放射外科等有前途的策略。
NRG目前正在开展一项国家级水平的几个机构的试验，目前正在进行或者是招募，包括Mayo clinic MC167C，将术前放射外科与术后放射外科进行比较，主要综合的端点，包含出现局部复发、有症状的放射性坏死、或进展出现软脑膜转移病变的时间。
结论
对于手术切除的脑转移瘤，术后立体定向放射外科治疗（SRS）已作为现行的标准性医疗。相比术后观察或全脑放疗（WBRT），对于较大的脑转移瘤，接受术后SRS治疗的复发率，遗憾的是仍较高。包括术前SRS治疗在内的新方法会有改善局部控制率和降低软脑膜转移瘤的发生率，还可降低放射性坏死等毒副反应的发生率。需要开展前瞻性研究，对术前SRS治疗进一步考虑干预的时机和前瞻性评估，研究目前正在进行。