2021 CSCO | 秦叔逵教授：针对预后差晚期肝癌患者，阿可拉定或成首选
由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的「第二十四届全国临床肿瘤学大会暨 2021 年 CSCO 学术年会」已于今日以线上线下相结合的方式召开。本届大会主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。在主旨报告会场，秦叔逵教授就“阿可拉定对比华蟾素一线治疗预后差晚期肝细胞癌的随机双盲双模拟的全国多中心、III期临床研究”进行了更加深入的口头报告，此前该研究也在ASCO会议上进行了报道。
阿可拉定（SNG-162）是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体，珅奥基拥有完全自主知识产权，作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌，被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。
秦教授表示，阿可拉定从2008年开始研发到2021年申报上市已经走过了13年的历程，关于阿可拉定的相关文章已有数百篇。阿可拉定主要通过免疫调节治疗晚期肝癌：
1、通过直接结合MyD88/IKKɑ，抑制TLRs-MyD88-IKKɑ-NF-kB炎症通路，从而降低INF-ɑ、IL-6等炎症因子产生，下调IL-6/JAK/STAT3信号通路；
2、通过直接结合IKKɑ抑制TNF-ɑ对IKK-NF-kB信号通路的活化，下调TNF-ɑ对PD-L1及MDSC的作用，从而活化INF-γ+CD8+T细胞，发挥抗肿瘤作用。
秦教授提到，我国肝癌现状严峻，发生人数和死亡人数均占据全球45%以上，而现有一线二线治疗仍存在很多的局限性，一些患者基线特征较差，无法耐受治疗。阿可拉定作为一款国产新要，更为安全有效，可及，其疗效在临床研究尤其是IIA/IIB期研究中得到证实。
IIA/IIB期研究均显示，阿可拉定免疫调节治疗特征：总生存（OS）与PD-L1、TMB等免疫标志物显著相关，与外周血复合标志物显著相关（在不同复合标志物亚组晚期HCC患者的mOS达到344~522天，远超过索拉非尼、仑伐替尼的mOS。秦教授表示，复合标志物在肿瘤免疫治疗领域被广泛接受，如dMMR、TMB；但中国的肝癌与欧美国家具有较高的异质性，因此需要做更多的探索。与HBV相关肝损伤及免疫异常的细胞因子主要是TNF-ɑ/INF-γ，因此，研究人员确定了3个外周血复合型生物标志物：AFP、TNF-ɑ、INF-γ来进行研究。
在这项III期多中心随机双盲研究中，比较了阿可拉定与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为晚期肝癌（aHCC）患者一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为生物标志物富集阳性（BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项即为阳性）。所有患者随机分组，分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）等。
BM弱阳性人群需要满足以下条件：
BM+++：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.7 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL
BM++：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜3.0pg/mL和IFN-g≥10.0 pg/mL
BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜3.0 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL
秦教授指出，本研究入组人群病情更晚更加复杂，年纪较轻，肉眼可见的门静脉浸润/肝外转移患者占大多数，且大部分患者存在AFP水平升高等。因此，这类患者预后较差，无法接受现有的治疗药物，包括靶向和免疫治疗。
研究结果显示，在总生存（OS）方面，阿可拉定组mOS显著优于对照组：13.54 vs 6.87个月（HR=0.43，p=0.0092），死亡风险降低57%！
同时对不同等级阳性晚期肝癌人群进行了OS的评估，可以看出，不同等级阳性人群的中位总生存、风险比优势验证了富集标志物预测阿可拉定临床疗效的可靠性。
此外，对于疾病进展（PD）后继续用药且研究期间未接受肝癌标准系统治疗的富集人群，阿可拉定组的中位OS相对于对照组显著延长：18.97 vs11.43个月（HR=0.14，p=0.0094）。也就是说阿可拉定持续用药，效果更好，而这与阿可拉定免疫调节的机制是相辅相成的。
当然，针对TTP和PFS，并未在两组间观察到显著性差异，但阿可拉定相对对照组来说有改善的趋势。秦教授表示，这可能与样本量小有关，也可能与阿可拉定起效较慢有较大关系。
在生活质量方面，与对照组相比，阿可拉定组富集人群和全人群的生活质量都得到显著提高。在安全性方面，全人群及富集人群中，阿可拉定的安全性均优于华蟾素。与治疗相关的不良反应（TRAE）、≥3级TRAE、导致永久停药及剂量调整的TRAE、与研究药物相关的严重不良反应（SAE）发生率，阿可拉定均明显低于对照组。
而与现有治疗药物相比，阿可拉定的各类不良反应发生率以及同类药特定不良反应发生率方面都更低，无论是靶向药物、免疫药物或化疗。
可以看出，口服免疫调节药物阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌,显著延长总生存，富集人群mOS: 13.54 vs. 6.87个月(HR=0.43 95%CI 0.23-0.82, p=0.0092)；阿可拉定与对照药相比可显著改善晚期肝细胞癌患者的生活质量，延长中位至恶化时间；阿可拉定治疗晚期肝细胞癌患者显著的安全性优势，PD后可继续用药仍可延长总生存；总体不良反应发生率及≥3级不良反应发生率均低于现有的一线治疗药物；因此外周血复合标志物可以预测阿可拉定临床疗效，为晚期肝细胞癌患者提供精准治疗选择。
本研究借鉴国际临床前沿研究富集设计及肿瘤免疫复合标志物的临床研究经验，实施个体化精准治疗，是针对中国特色HBV相关晚期HCC患者的富集设计。总的来说，阿可拉定满足了晚期HCC富集人群的临床需求,提供了一线治疗选择：临床疗效确切，总生存显著延长、死亡风险显著降低、生活质量显著改善；总体不良反应及≥3级不良反应发生率均低于现有一线标准治疗药物，口服给药、依从性好、适合长期服用且能持续获益。源于传统中药，本土原研创新药,可及性好，易于惠及国内广大患者。
目前，阿可拉定的上市申请已获得受理并纳入了优先审评。秦教授也表示，未来也希望开展更深入的研究，如进一步的富集研究和真实研究，同时也希望开展联合治疗的研究，与现有的手术、放疗以及化疗、靶向治疗和免疫治疗相结合。因此，阿可拉定此次获得的成功只是万里长征第一步，希望阿可拉定未来能造福更多肝癌患者，改善患者预后，为中国肝癌及全球肝癌做出贡献！
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