年纪轻轻得肠癌，直系亲属也该查查
有些家族注定更易患癌
撰文 | 燕小六
来广州问诊，是小陈一家最后的尝试。
小陈22岁，患有复杂的晚期结肠癌。右侧腹部有巨大肿瘤，侵袭范围上至肝下缘，下至骨盆入口，外侧侵犯腹壁，内侧广泛侵犯腰大肌，伴有局部感染。这导致他疼痛剧烈、无法直立，行动只能依靠轮椅。
小陈曾在当地医院做过手术，病理证实为回盲部粘液腺癌。术后6个疗程的化疗以及放射性粒子植入治疗等，都没能控制住病情。当地医生不建议其继续抗肿瘤治疗。
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任丁培荣教授接诊小陈。他发现一个“此前医生们没深挖的细节”：在小陈母亲的家族中，小陈外婆患肠癌，姨妈患鼻咽癌。而针对小陈的进一步检查显示，是肠癌伴MMR基因突变，具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）现象。
这指向一个诊断：小陈患有林奇综合征，一种常染色体外显不全的遗传性疾病，是临床上最为常见的结直肠癌综合征。
“癌易感家族”：基因惹的祸
1966至1967年，美国克瑞顿大学医学院亨利·林奇（Henry Lynch）先后报告8个“癌易感家族”，并总结出临床特征：家族中有多人在年轻时确诊结直肠癌，且发病年龄随着遗传代数的延续逐渐年轻化；家族成员发生胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等风险也高于其他人。
1984年，理查德·波兰德（C. Richard Boland）将之命名为“林奇综合征”：家族中仅发生结直肠癌的称为“林奇Ⅰ型”，既发生结直肠癌又发生其他肠外肿瘤的家族是“林奇Ⅱ型”。
近年研究显示，林奇综合征源于一组错配修复基因（MMR）发生突变，主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。85%-90%的林奇综合征家族能检测到MLH1和MSH2突变，10%-15%存在MSH6突变，少数家族存在PMS2突变。
作为国内遗传性肠癌家族风险管理最有经验的专家之一，丁培荣教授建议小陈母亲也接受相关筛查。基因检测显示，小陈母亲携带林奇综合征相关的MMR基因突变。随后的肠镜检查发现，其患有横结肠肿瘤。
由于小陈的治疗目标包括控制肿瘤、站起来，其术前准备期较长。丁培荣教授决定，先帮小陈母亲完成结肠癌微创手术。术后病理证实，这是非常早期的肿瘤，无需其他治疗。
既然是遗传病，为啥子女病了，父母没事？
2015年，中山大学肿瘤防治中心开设遗传性肠癌门诊。丁培荣教授告诉“医学界”，在日常工作中，他和团队遇到过很多类似小陈这样“子女先发病、父母才确诊”的情况。
丁培荣教授提及一位19岁女孩。她因便血前来就医，确诊低位直肠癌。此后，女孩被确诊为林奇综合征。她妈妈被发现携带突变基因，未查出患癌或癌前病变。
但由于她家仅在祖父母辈发现1人患肝癌，女孩并不符合阿姆斯特丹等临床诊断标准。阿姆斯特丹标准Ⅰ于1991年提出，包括5个临床诊断指标：家族中有3例及以上成员患有结直肠肿瘤，其中至少有1例患病者为其他2例的一级血亲，家族中最少连续2代中有结直肠癌发生，家族中最少有1例患病者发病年龄小于50岁，排除家族性息肉病。
1999年，阿姆斯特丹标准Ⅱ出炉，将林奇综合征相关的肠外肿瘤纳入诊断标准，即家族中有3例及以上患：结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等林奇相关肿瘤。
林奇综合征诊断还有贝斯特标准，同样要看发病年龄、家族史、既往病史等。
“上述标准的诊断敏感性低是全球性问题。在我国，80%的患者可能被漏掉。”丁培荣教授曾获邀在国际会议上报道“中国人群林奇综合征系统性分子筛查研究”。该研究筛查3000多人，发现仅百分之十几的人符合前述临床诊断标准。
丁培荣教授告诉“医学界”，其背后原因很多。比如，我国长时间实行计划生育，大部分家庭人口少，再加上一些人不清楚祖辈们的死亡原因，这都导致家族史“无法追踪”。
但林奇综合征并不是少见、罕见疾病。中山大学肿瘤防治中心大样本数据显示，它约占我国结直肠癌的2.9%。结合全球有报道的大样本研究（0.7%-3.1%），我国的林奇综合征发生率居于高位。
丁培荣教授指出，2010年至今，该院接诊到结直肠癌患者，不考虑发病年龄、家族史，都会进行MMR免疫组化检测或MSI检测。这不仅能达到筛查目的，还能判断患者预后、指导治疗等。患者确诊后，还会动员其家庭成员做基因筛查，以及早发现、做好预防。目前，我国不少医院也开始采用这一诊疗模式。
哪些人要格外警惕
“曾有一名26岁男性，非常可惜。他因腹痛来院就诊，肠镜发现升结肠癌。CT检查发现其腹盆腔多发种植转移。追问家族史，发现他妈妈几年前曾患结肠癌，手术治愈。该男子随后被确诊为林奇综合征。但在当时的诊疗条件下，因其腹腔存在广泛转移、失去手术机会，只能姑息化疗。如果他妈妈就诊时，医生对遗传性肠癌有深刻认识，推荐家属进行定期筛查，这种悲剧完全有可能避免。”丁培荣教授指出，及早识别高危人群，并对遗传性结直肠癌患者及家属进行系统规范的管理，十分重要。
他指出，如今民众健康认识程度加强，不再回避“遗传性癌症”这一话题。即使检出携带林奇综合征突变基因，也不等于必患癌。一般，携带林奇综合征相关突变基因者，一生中患结直肠癌的可能性约为50%-70%，平均发病年龄为45岁；女性发生子宫内膜癌的几率约为40%-60%。在发病过程中，环境、饮食等因素也在发挥作用。
对携带突变的健康人群，不建议进行预防性结肠切除。从预防看，若直系亲属确诊林奇综合征，应在20-25岁开始结肠镜检查，每隔1-2年复查一次。从30-35岁，女性亲属每年可通过妇科检查、盆腔超声检查、CA125检测和抽吸活检的方法，筛查子宫内膜癌和卵巢癌。
监测胃癌时，推荐对突变基因携带者进行幽门螺杆菌筛查，并接受治疗、清除细菌。对于胃癌发病率高的某些群体，推荐1-3年做一次上消化道内镜检查。
因监测手段的敏感性和特异性低，目前不推荐监测其他林奇相关癌症。
此外，中山大学肿瘤防治中心团队研究发现，我国民众的结直肠癌表型显著异于西方人群，病变部位以直肠多见，发病年龄比西方国家提前10-12年。“45岁后，普通人群发生结直肠癌风险显著升高，要加强筛查。”
资料来源：
[1].22岁青年患复杂肠癌，妈妈也查出肿瘤，在穗双双获救. 广州日报
[2].“防不胜防”or“运筹帷幄”? 关于遗传性和年轻肠癌患者防治的若干思考. 咚咚癌友圈
[3].遗传性肠癌答疑系列四：高风险人群的筛查及预防. 丁培荣@好大夫在线
[4].林奇综合征诊疗进展. 中华结直肠疾病电子杂志. 2016,5(6):512-517. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.012
[5].林奇综合征的病因研究及临床诊治现状. 医学新知. 2019年第29卷第6期. DOI:10.3969/j.issn.1004-5511.2019.06.002