临床试验招募丨NRG1基因融合临床研究项目-update

肺癌丨精准医疗,NRG1融合靶向治疗

2014年开始,我们开展了一项关于基于RNA检测技术在中国人群非小细胞肺癌NRG1融合的多中心研究。截止2018年12月,我们共分析了2743例非小细胞肺癌患者病例数据,其中仅有一名(0.04%)患者存在NRG1融合。
患者,男,55岁,无吸烟史,病理诊断为肺腺癌,NGS检测发现CD74-NRG1融合,并无KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET或其他已知的驱动基因突变。使用阿法替尼治疗后,有部分反应(PR)[2019ESMOAsia 527P]

2019ESMOAsia 527P

NRG1是EGF配体家族的一员,NRG1可以通过 HER/ErbB 家族受体酪氨酸激酶转导其信号。但是当NRG1和其他基因融合后,则会导致 HER2 和 HER4 信号通路持续活化,细胞增殖失控,最终导致肿瘤进展。
既往流行病学调查显示NRG1融合的产生因素包括:女性和不吸烟者。而发生NRG1融合的最常见的肿瘤类型主要为黏液性腺癌或叫黏液腺癌。NRG1融合在各种实体肿瘤中的发生率约为 0.2%,但在肺浸润性黏液腺癌中的发生率可高达31%。

信号通路

阿法替尼作用机制

既往报道,阿法替尼可能对NRG1融合肺腺癌有效。作用机制:阿法替尼(Afatinib)是一种不可逆转的泛ErbB抑制剂,可与EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)和 HER4(ErbB4)激酶结构域共价结合,并不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化,导致 ErbB信号下调。
临床病理特点
非小细胞肺癌

该融合是在2014年于非小细胞肺癌患者中被发现的。这是罕见突变中更为少见的一类突变。NRG1融合,国外发生率为1.7%,国内发生率0.04%(2019ESMOAsia,相对于罕见突变家族群中的MET、ROS1、HER2而言,它的发生率更低。NRG1融合常见因素:女性、不吸烟者、腺癌(黏液亚型),有研究纳入了117名携带NRG1融合的NSCLC患者,并对他们的临床特征进行总结,最终观察到NRG1融合常见因素,包括:女性和从不吸烟者;发生NRG1融合最常见的肿瘤类型主要为腺癌和黏液亚型。

泛 瘤 种
在2015年9月至2018年期间分析的21858个肿瘤样本中,0.5%胆囊癌(3/580),0.5%胰腺癌(3/623),0.5%肾细胞癌(1/211),0.4%卵巢癌(3/686),0.3%非小细胞肺癌(25/9592),0.2%乳腺癌(2/1106),0.2%肉瘤(1/627),0.1%膀胱癌(1/945)和0.1%结直肠癌(1/1690)。剩余的患者存在于患有鼻咽神经内分泌肿瘤的患者中,最常见的组织学亚型是腺癌(70%),其中24%为黏液性腺癌,另外8%具有黏液成分的混合组织学。
检测方法
和其他突变不同的是,NRG1融合主要是基于RNA检测技术才可以发现的。例如,一例男性肺腺癌患者在确诊之后,曾做了124个基因检测,没有发现常见的EGFR/ALK/ROS1等肺癌突变,只有TP53突变。最后,通过RNA测序才发现了NRG1融合。
NRG1融合

文献报道肺癌中融合类型有CD74-NRG1,SLC3A2-NRG1,ATPB1-NRG1,DPYSL2-NRG1,MRPL13-NRG1,MKL2-NRG1,OAS2-NRG1,PARP8-NRG1,ROCK1-NRG1,SLCA3-NRG1,TNC-NRG1,WRN-NRG1,MDK-NRG1,ATP1B1-NRG1,DIP2B-NRG1,RBPMS-NRG1,PARP8-NRG1,ITGB1-NRG1,RBPMS-NRG1,SETD4-NRG1,TSHZ2-NRG1,ZMYM2-NRG1,ATP1B1-NRG1,CDH1-NRG1, VTCN1-NRG1,ADAM9-NRG1,COX10-AS1-NRG1,NOTCH2-NRG1,ATP1B1-NRG1,POMK-NRG1,GDF14-NRG1,WHC1L1-NRG1,HMOX1-NRG1,TRAF3IP2-NRG1,GRB2-NRG1和INTS9-NRG1。

其中MKL2-NRG1为我们团队在Clin Chem(IF=6.891)公布的全球第一例MKL2-NRG1融合

链接:

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