浙江省肺癌诊治技术研究中心系列丨肺癌新版WHO探索的故事
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研究一：基于IASLC/ATS/ERS分类的I期肺癌预后因素分析
肺癌是肿瘤患者的主要死因。据报道，切除I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率为50-70%。虽然许多研究者对Ⅰ期非小细胞肺癌术后5年内的复发及其危险因素进行了研究，但对此类患者术后5年以上的生存情况了解较少。很有必要预测哪些患者会复发，以便制定策略来选择可能从辅助治疗中受益的患者。许多研究已经确定了这些患者的各种临床病理预后因素，包括：性别、血管侵犯和肿瘤分化程度。有这些因素的患者可能是接受系统治疗或强化随访的优选人选。然而，对于是否将这些因素纳入非小细胞肺癌的预后参数，一直存在一些争议。
由于大多数患者被归类为混合亚型腺癌，根据2004版世界卫生组织对腺癌的分类并没有提供有用的预后信息。这可能限制2004版本的使用。为了涵盖近十年来肺腺癌领域的进展，特别是在分子生物学领域，迫切需要修订分类。国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）提出的新的肺腺癌分类最近于2011年公布。许多研究人员试图探索一种更有意义的病理分类，它可以提供与临床行为相关的预后和分子生物学信息。最近几项研究报道了新的IASLC/ATS/ERS分类对预后的影响，从而强调了新的IASLC/ATS/ERS分类的重要性。
在大多数研究中，肺腺癌的主要亚型与预后的关系是基于包括I-IV期在内的资料进行分析的，只有少数报道集中在NSCLC的早期阶段，因此缺乏I期的数据。
目前队列中患者的中位年龄为59.8岁。在261名患者中，175人从未吸烟，86人曾经或至今仍吸烟者。手术采用肺叶切除术245例，双肺叶切除术12例，全肺切除术4例。病理分期IA期92例，IB期169例。31例有淋巴和/或血管侵犯，106例有胸膜侵犯。
在我们的队列中，没有一个样本符合AIS标准，只有6名患者是MIA。在255例浸润性腺癌中，80例乳头亚型占优势，76例腺泡亚型占优势，42例微乳头亚型占优势，34例实体亚型占优势，19例附壁亚型占优势，4例变异亚型占优势。只有19个样本显示了一种模式，而分别56、113和69个样本显示了两种、三种和至少四种模式。4例患者被证实为浸润性腺癌的变异体（3例为胶样癌，1例为胎儿型腺癌）。
表1：临床病理特征
表3：DFS和OS多因素分析
表2：DFS和单因素分析
在本研究中没有发生术后死亡。5年DFS率为66.0%，OS率为78.2%。T2胸膜受累、淋巴和/或血管侵犯与DFS的恶化显著相关（分别为p=0.047、p=0.044和p=0.048）。然而，除了T2之外，这些对于OS没有显著的不同。微乳头亚型占优势（p=0.037）和实体亚型占优势亚型（p=0.035）是DFS的预测因素。T分类（p=0.013）是影响OS的唯一因素。OS的不同组织学亚型之间没有差异。
根据临床结果将不同亚型分为三组。预后良好的组包括AIS组、MIA组和附壁亚型组。中度预后组包括腺泡亚型、乳头亚型和浸润性腺癌变异型。预后不良组包括以微乳头亚型和实体亚型。这三组在5年无病生存率方面有显著差异（p<0.001）。以年龄、性别、T分级、组织学分级、淋巴和/或血管侵犯、胸膜受累、吸烟状况、组织学亚型（以微乳头亚型和实体亚型为主）和辅助化疗为变量，建立多因素Cox回归模型。组织学亚型被认为是DFS的独立预后因素，而组织学亚型和T分期被认为是OS的独立预后因素。
研究二：基于IASLC/ATS/ERS分类的肺腺癌组织亚型与EGFR突变
肺癌是最危及生命的恶性肿瘤之一，也是肿瘤相关死亡的主要原因。在大多数国家，腺癌的发病率都在上升。国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）于2011年提出了一个新的肺腺癌分类系统。许多研究人员试图实现一种更有意义的病理分类系统，能够提供与预后和分子生物学相关的信息，从而与疾病的临床行为更相关。
表皮生长因子受体（EGFR）突变是最近发现的，EGFR-TKI治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是EGFR突变患者中发挥了重要作用。EGFR突变的频率在腺癌中很高。然而，EGFR突变与腺癌亚型的关系尚不清楚。
当前队列中的中位年龄为59岁。共有92名男性和69名女性。病理分期Ⅰ期65例，Ⅱ期21例，Ⅲ期75例。在本队列中，没有一例标本符合建议的AIS标准，6名患者为MIA。浸润性腺癌155例，其中乳头亚型37例，腺泡亚型57例，微乳头亚型23例，实体亚型18例，附壁亚型18例，浸润亚型2例。单一型11例（6.8%），二型32例（19.8%），三型79例（49.1%），四型以上39例（24.2%）。2例患者有不同类型的浸润性腺癌（1例为胶样癌，1例为胎儿型腺癌）。
表1：临床病理特征
表2：EGFR基因突变与主要病理亚型的关系
表皮生长因子受体突变67例（41.6%）。突变患者外显子突变情况如下：外显子19突变40例（59.7%），外显子21突变27例（40.3%）。EGFR突变在女性中的检出率（36/69，52.2%）高于男性（31/92，33.7%），差异有统计学意义（P=0.02）。从未吸烟者的表皮生长因子受体突变比以前或现在吸烟者更频繁发生（46.1%比24.2%；P=0.038）。年龄和病理分期与EGFR突变频率均无明显相关性。
表皮生长因子受体突变在微乳头亚型和附壁亚型明显高于其他亚型（P=0.0068和0.005）。相反，EGFR突变在实体优势亚型中比在其他亚型中较少见（18个亚型中有3个，143个亚型中有64个；p=0.04）。EGFR突变与其他亚型间无显著性差异。
研究三：浸润性腺癌的基因特征与预后分析
肺癌是世界上最主要的死亡原因。腺癌是目前最常见的肺癌组织学类型，占所有非小细胞肺癌（NSCLC）的60%以上。2011年，美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）重新定义了肺腺癌的新病理分类。与2015年WHO肺腺癌切除标本分类标准IALSC/ATS/ERS一致。根据世界卫生组织（WHO）最新的2015年分类，侵袭性肺腺癌（VIA）有四种极其罕见的变体：侵袭性粘液腺癌、胶样癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。该亚型的临床组织学特征来源于病例报告。虽然广泛认识到肺腺癌具有异常的基因谱和生存结果，但对VIA的分子改变和预后价值知之甚少。
其中入选患者31例（2.7%）。男17例，女14例，年龄31-79岁，中位年龄62岁。12名患者有吸烟史，19名患者从未吸烟。病理分期I期16例（51.6%），II期6例（19.4%），IIIA期9例（29.0%）。按2015年WHO组织学分型标准，VIA依次为：浸润性粘液腺癌15例（48.4%），肠型腺癌9例（29.0%），胶样癌4例（12.9%），胎儿腺癌3例（9.7%）。
表1：临床病理特征
表2：VIA和非VIA与基因亚型的关系
15例患者存在基因改变，发生率为48.4%（15/31）。基因改变包括KRAS突变5例（16.1%），ALK融合4例（12.9%），PIK3CA突变2例（6.5%），EGFR突变2例（6.5%），HER2突变1例（3.2%），ROS1融合1例（3.2%）。未发现有NRAS、BRAF突变和RET融合。浸润性粘液腺癌、肠型腺癌、胶样癌和胎腺型癌的基因突变率分别为60.0%、55.5%、0%和33.3%。
VIA与非VIA基因亚型比例
随机选择380例完全切除并经病理证实的非VIA肺腺癌患者作为对照。在性别、年龄或吸烟状况方面没有组间差异。对380例非VIA肺腺癌患者进行了9种基因检测。74.7%的非VIA标本检测到基因改变：EGFR突变188例（49.5%），KRAS 20例（5.2%），EML4-ALK融合19例（5.0%），HER2突变 9例（2.4%），ROS1融合8例（2.1%），PIK3CA突变 8例（2.1%），RET融合6例（1.6%），BRAF 突变2例（0.5%），非VIA患者的基因改变频率高于VIA患者（74.7% vs.48.4%，P=0.0015）。KRAS突变在VIA组较非VIA组高（16.1%vs.5.3%，P=0.001），而EGFR突变则相反（6.5%vs.49.5%，P<0.05）。
31例VIA患者中，20例复发或转移，19例死亡。中位RFS为38.0个月（95%CI：25.8-50.2），OS为48.0个月（95%CI：40.5-55.5）。3例患者接受靶向治疗，包括EGFR-TKI（n=1）和克唑替尼（n=2）。无进展生存期（PFS）分别为6.0、9.0和9.5月。16例患者接受一线化疗，中位PFS为4.5个月（95%CI：3.8-5.5）。浸润性粘液腺癌、肠型腺癌、胶样癌和胎儿型腺癌的中位OS值分别为53.0、48.0、28.0和48.0个月。不同亚型间生存率差异无统计学意义（P=0.166）。然而，胶样癌的OS比其他亚型短（48.0月vs.28.0月，P=0.034）。VIA患者和非VIA患者的RFS值分别为38.0月和47.0个月，差异无统计学意义（P=0.524）。然而，有VIA的患者的OS比没有VIA的患者有更差的趋势（48.0月比57.0月，P=0.052）。
浙江省肺癌诊治技术研究中心
浙江省肺癌诊治技术研究中心由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）牵头，浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、浙江省人民医院、浙江省立同德医院等多家核心单位组成。中心将研发、推广、使用基于移动终端的肺癌远程会诊系统，把专家和基层通过远程互联网+的手段连接起来。同时，中心将建立浙江肺癌大数据中心，发展肺癌外科、内科、放疗、微创、影像、精准分子诊断，从而全方位建立起与肺癌相关的技术和平台。此外，一些与肺癌相关的科普知识教育和职业培训也将在中心开展。建立浙江省肺癌诊治技术研究中心的目的在于整合浙江省的肺癌诊治研发力量，组建肺癌诊治协同团队，对接国际国内优势资源，从防、控、诊治、研究等层面，全方位控制浙江省肺癌的发生发展情况。中心依托浙江省癌症中心的9个肿瘤登记筛查点，能覆盖全省三分之一的人口，从而有效做到早发现、早诊断、早治疗。2017年9月，浙江省卫计委启动浙江省第一批重大疾病诊治技术研究中心建设项目的申报和遴选；10月，省卫计委批准组建浙江省肺癌诊治技术研究中心。中心于2018年7月20日正式启动，成为浙江省第一批重大疾病诊治技术研究中心建设项目中首个启动的中心。