外科患者的低三碘甲状腺原氨酸综合征
韩刚
吉林大学第二医院
我们在临床工作中常常会发现原本无甲状腺原发疾病和其他神经内分泌系统疾病的患者会在发生外科疾病或实施外科手术后出现甲状腺激素水平的变化，常见的典型变化特点是三碘甲状腺原氨酸（T3）及游离T3水平下降，伴有或不伴有四碘甲状腺原氨酸（T4）水平的下降，而同时促甲状腺激素（TSH）的水平并不升高或反而也下降。这种甲状腺激素水平的变化最早于1973年由Reichlin等【1】首先报道，最初命名为低T3综合征。1975年，纽约爱因斯坦医学院内分泌研究室的Bermudez等【2】发现，在34例无甲状腺疾病的住院患者中有24例（70.6%）患者血清中T3水平下降，符合前面所讲的低T3综合征的典型表现。因其不符合机体应激反应时以交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多和下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的神经内分泌反应，而受到国内外学者的普遍关注。1978年Rubenfeld【3】将这种甲状腺功能正常患者的血清T3水平减低的现象命为为：甲状腺功能正常的病态综合征（ESS）。1997年Chopra【4】提出用非甲状腺疾病综合征（NTIS）来描述这一临床现象，2012年Dietrich等【5】提出了重症、肿瘤、尿毒症和饥饿的甲状腺抑制（TACITUS）这一更有针对性的概念。但笔者认为，按我们的语言习惯，低T3综合征更容易被理解和记忆。
通讯作者：韩刚，gmail1973@163.com
原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(5):260-262,266.
1 低T3综合征的病因分析与发生机制
低T3综合征多见于新生儿和老年人，常见原因有饥饿、感染类疾病、心脏疾病、肾脏疾病、糖尿病、克罗恩病、严重创伤、外科手术后，尤多见于进入重症监护病房（ICU）的患者。有些药物的应用也会引起低T3综合征，如普萘洛尔，丙硫氧嘧啶，糖皮质激素类，含碘造影剂等。低T3综合征甲状腺激素水平改变的机制主要包括以下几个方面：
1.1 下丘脑-垂体-甲状腺轴的改变
正常情况下，T3、T4水平的下降会引起促甲状腺素释放激素（TRH）和TSH的水平升高，而低T3综合征时尽管T3、T4水平已经降得很低，TSH都不会升高，有时还会有明显下降，这种变化特点由下丘脑-垂体-甲状腺轴的调定点改变所导致。其原因是多方面的，包括长期能量摄入的不足、炎性因子的释放，还有些患者血清游离T4升高会反馈抑制下丘脑/垂体释放TRH/TSH。病理生理刺激对下丘脑室旁核的TRH神经元的作用受许多因素的调节，目前研究较多的是禁食、脓毒症和创伤状态下的调节机制。禁食会导致稳定状态的T3水平减低并降低下丘脑-垂体-甲状腺轴的调定点、下丘脑室旁核的TRH表达降低是由于瘦素减少所致。动物实验发现禁食的动物T3下降和TRH表达减少的倾向与NTIS十分相似，而添加瘦素或损伤弓状核后这种变化会被逆转。在脓毒症和创伤时，脑室膜细胞的作用不容忽视。T3对室旁核TRH的合成具有重要的反馈抑制作用，位于下丘脑内侧基底部的脑室膜细胞是局部负反馈调节室旁核TRH神经元的重要T3来源，而在脓毒症和创伤时，脑室膜细胞的D2是增加的，D2可以催化T4生成T3，脑室膜细胞可以从门脉的毛细血管、弓状核的血管血中或第三脑室的脑脊液中摄取T4，生成T3后释放到血液或脑脊液中，下丘脑正中隆起轴索末端的TRH神经元可通过弥散作用从脑脊液中摄取T3；另外T3释放到弓状核影响弓状核神经元的活动投射作用于室旁核。另外，有文献报道：细胞因子（干扰素γ，肿瘤坏死因子α，白介素6）可以负反馈调节垂体促甲状腺素细胞释放TSH；应激和一些药物如：糖皮质激素、多巴胺等可抑制TSH作用，这些也是低T3综合征发生的可能机制。
1.2 甲状腺激素与甲状腺结合蛋白的结合
在体内，大部分甲状腺激素与甲状腺激素结合蛋白（TBG）、转甲状腺蛋白（甲状腺素结合前白蛋白）、白蛋白可逆的结合在一起。转甲状腺蛋白是啮齿类动物血浆T3/T4主要结合蛋白；而人血液中大多数甲状腺激素是与TBG结合后被转运的；转甲状腺蛋白和TBG都是急性期蛋白，在很多疾病时其浓度都会显著下降。目前的研究表明TBG的减少是总T3、T4下降的机制之一，严重的低T3综合征时，作为急性期反应的结果，甲状腺激素结合蛋白浓度经常下降，其结果是血浆总T3和总T4水平的下降；一些慢性疾病的患者由于血清甲状腺激素结合蛋白水平下降，肝脏会合成一些亲和力较低的TBG，由于其结合能力差，导致血浆中总T3和总T4浓度降低。另外，肝肾功能衰竭时，血浆中很多物质累积可以与甲状腺激素竞争可结合的血浆蛋白；呋塞米、芬氯酸、卡马西平、水杨酸等药物的治疗剂量浓度可以与甲状腺激素竞争结合血浆蛋白，导致总T3和总T4的下降。
1.3 组织对甲状激素的摄取
组织甲状腺状态是由细胞内T3控制的，尤其是在细胞核内与甲状腺激素受体相作用的细胞内T3，细胞内T3和T4浓度不仅依赖于D1、D2、D3的活性，还依赖于细胞转运甲状腺激素的能力，如果细胞摄取、转运甲状腺的能力受损，T4在细胞内的脱碘就不会发生，会导致T3的产生减少。迄今为止已经发现三种对甲状腺激素具有高特异性、高亲和力的关键的转运蛋白：OATP1C1，局限于脑血管中运输T4和反T3；MCT8，位于大脑、下丘脑、垂体、肝脏、心脏、胎盘、骨骼肌和肾脏中；MCT10，在小肠、肝脏、肾脏、骨骼肌和胎盘中均被发现（后二者均可转运T3和T4）。目前的研究表明，低T3综合征时不存在甲状腺激素转运能力的下调，可能有其他机制导致疾病时组织摄取甲状激素的障碍，包括肝脏三磷酸腺苷耗竭、血浆中影响肝脏摄取甲状腺激素的某些成分的存在。非酯化脂肪酸和肝肾功能衰竭时大量累积于血浆中的物质会抑制T4向培养的肝细胞内转运。
1.4 细胞内脱碘酶的表达改变和甲状腺受体的表达或功能的改变导致甲状腺激素代谢的改变
甲状腺为周围组织提供唯一的T4来源，甲状腺产生T4的量远远大于有活性的T3，释放激素的比例是17∶1（T4/T3）。健康人80%的T3是于甲状腺外由T4转化而来，生成有活性的T3还是无活性反T3和二碘甲状腺原氨酸（T2）是由一族三种碘甲状腺原氨酸脱碘酶D1、D2、D3实现的，每一种都是由独立基因编码的含蛋白质。关于脱碘酶在NTIS的发病机制中的作用还存在争议。过去认为疾病状态下甲状腺外T4→T3转化减少是由肝肾中的D1和骨骼肌中的D2激活减少所致；肝脏和骨骼肌中的D3激活增强会增加T4→反T3和T3→T2转化；脱碘酶表达的改变是低T3综合征时血清T3浓度下降的主要原因；脱碘酶表达的改变是由血清糖皮质激素和炎性细胞因子的增加所引起。而动物实验表明D1/D2基因敲除的小鼠，经脂多糖处理后，T3、T4的变化与野生型没有差别，而且野生型脓毒症动物模型显示血清T3、T4的变化先于脱碘酶表达的改变，看起来低T3综合征时脱碘酶的变化更像是继发于T3、T4下降的一个结果，而并非其发生机制。另外值得注意的是重症患者常有血浆硒的水平低下，有人认为硒缺乏可能会影响含硒蛋白的表达，可能是低T3状态的一种发生机制，但没有证据支持。事实上硒缺乏时甲状腺激素变化典型描述是由于甲状腺本身合成T3增加、同时血清总T4水平升高，血清T3的水平能够很好的维持正常；而且急慢性患者的低硒状态是急性期反应导致血浆含硒蛋白浓度减少所致，所以并非低T3综合征的发生机制。
甲状腺激素发挥作用很大程度上依赖于与甲状腺激素受体的结合。甲状腺激素受体是一种配体调节的转录因子，大量实验分析表明：大多数情况下，慢性疾病甲状腺激素受体表达会增加，急性疾病甲状腺激素受体表达会有所下调。
2 低T3综合征的临床意义
低T3综合征在饥饿状态、结核、创伤、心梗、普外科患者、分流手术后以及各种内外科患者中均可发生，这在文献中已有报道。Plikat等【6】对743例ICU患者回顾分析后发现，约50%的患者合并有低T3综合征。而肠外瘘患者低T3综合征的发生率则高达57.5%【7】。那么这种以T3水平下降为典型特点的非甲状腺病态综合征在疾病过程中究竟扮演着什么样的角色呢？这一直是个有争议的问题。早期研究认为，重症患者下丘脑-垂体-甲状腺轴激素水平的改变可以减少能量的消耗、避免过度的分解代谢，是机体面对应激的一种有益的保护机制；然而最近越来越多的研究发现，病情迁延的重症患者发生这种激素的变化是一种机体不适应的表现，往往会使疾病的过程变得更糟。2008年，Gangemi等【8】研究发现，烧伤患者血清T3下降与结局不良相关；2009年Bello等【9】认为，合并低T3综合征的重症患者呼吸机依赖的风险增高。而肠外瘘患者合并低T3综合征时，ICU住院天数、机械通气率和死亡率均明显高于甲状腺功能正常的患者【7】。2011年一篇系统综述结果显示：脓毒症和脓毒症休克患者中低T3综合征非常常见，且与结局不良有关【10】。任建安教授【11】指出：低T3综合征可能是患者精神抑郁、合成代谢不足和组织愈合不良的原因之一。
3 诊断与治疗的争议
低T3综合征的诊断主要依据病史和甲状腺激素水平的特异性改变，临床表现缺乏特异性，而且多为原发疾病所掩盖，影像学和放射性检查对诊断也没有帮助。低T3综合征的甲状腺激素改变的主要特点是血清T3降低、血清反T3升高、TSH在正常范围、甲状腺本身功能正常。根据TSH的是否升高可以同原发性甲减相鉴别，判断原发性甲减最敏感的指标是TSH，通常是明显增高，而低T3综合征状态时TSH被抑制，但当TSH正常或轻度增高则要具体根据病情判断；临床上只有极少数低T3综合征患者TSH在正常水平以上，且甲减患者T4比T3下降发生早且下降幅度大，而低T3综合征时T4与T3变化的规律与甲减恰好相反。部分T4型甲亢为甲亢合并低T3综合征，患者血中T4、血清游离T4增高，而T3含量正常或降低，可发生在1/3以上的碘甲亢或同时全身并发有严重疾患的甲亢患者，在后一种情况时，血中血清反T3升高。根据反T3的水平还可以同中枢性甲减相鉴别，另外需要排除下丘脑和垂体性疾病，低T3综合征患者通常表现出较高的皮质醇水平，垂体泌乳素和促性腺激素正常，而继发性甲减患者，皮质醇和促性腺激素水平下降，偶伴垂体泌乳素水平上升。在重症患者中，甲状腺功能异常的诊断需多次检测及动态观察（数日至数周），以判断是否为低T3综合征，再做出最终诊断。
对于低T3综合征的治疗，不同学者有不同观点。通常认为，低T3综合征的治疗就是对原发疾病的治疗。早期认为，甲状腺激素替代治疗对低T3综合征患者是不需要的，因人为给予甲状腺激素治疗提高血清甲状腺激素水平到正常范围并不能改善NTIS患者结局，相反，人为地提高机体代谢率，促使机体负氮平衡，加重蛋白质消耗和增加心脏负荷，反而会使原发疾病恶化。但近年来，许多学者提出不同观点，Dulchavsky【12】发现肺泡Ⅱ型上皮细胞中存在T3受体，并证明在感染性休克所致大鼠低T3综合征模型中，补充外源性T3可以促进Ⅱ型上皮细胞表面活性物质的合成，显著地提高肺的顺应性。Bennett【13】发现大鼠低T3综合征模型的心脏收缩及舒张功能下降，并证实其与肌浆内质网三磷酸腺苷及肌球蛋白重链信使核糖核酸的下调有关，给予其外源性T3可以恢复上述两物质的活性，并能防止低T3综合征状态下心脏功能的减弱。冠状动脉旁路手术患者往往存在低T3综合征，当给予外源性T3时可以使其心输出量增加，循环血管阻力下降，正性肌力药需要量减少。近年有人认为在常规心力衰竭的治疗基础上给予短疗程小剂量的甲状腺激素，有利于纠正顽固性心力衰竭，缩短疗程，Hamilton等【14】曾对进行性充血性心力衰竭患者给予T3短期静脉注射，总量115～217μg/kg，发现患者无缺血和心律失常，无心率增快和基础代谢率增加，但心输出量明显增加，外周血管阻力显著下降，故其认为对严重心力衰竭患者短期静脉内注射小剂量T3或小剂量口服T3替代治疗对低T3水平的高危心力衰竭患者是非常有利的。有作者证实外源性T3可以改善存在低T3综合征的供体心脏功能，提高心脏移植的成功率。综上，笔者认为补充外源性T3对于改善合并低T3综合征的外科患者的心肺功能是有益的，我们在治疗时可以酌情考虑。其他针对低T3综合征的治疗还包括外源型生长激素释放肽（GHRP）、TRH、促性腺素释放激素（GnRH）、胰岛素、肾上腺皮质激素、瘦素等。另有回顾研究【16】指出肠内营养的应用对合并NTIS肠外瘘患者会有帮助。我们期待着更多的证据和更进一步的研究。
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