疾病负担日益加重 新药研发失败率高 AD如何与寿命“赛跑”？
1、什么是阿尔茨海默病？
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的中枢神经退行性疾病，起病隐匿，临床主要表现为记忆功能和认知功能进行性退化，以及精神状态和日常生活能力的逐步下降，阿尔茨海默病晚期患者几乎要完全依赖他人照顾。有文献报道，阿尔茨海默病是最常见的一种痴呆类疾病，约占所有痴呆类型的60-70%1（其他痴呆类型包括帕金森性痴呆、脑血管性痴呆等）。
德国精神科医生Alois Alzheimer在1901年连续跟踪了自己的一位女性患者的奇怪症状，在这位患者去世后，对尸体接行了解剖并发现患者大脑切片有淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。1907年Alzheimer医生首次发表了这个病例和自己的发现，1910年在德国的医学教材中首次将由这种病理改变引起的临床症状以Alzheimer医生的名字命名为阿尔茨海默病。
但到了一百多年后的今天，其具体的发病机制仍未阐明，目前得到较多共识的阿尔茨海默病两大病理组织学改变分别是大脑神经元β淀粉样蛋白异常沉积斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。我们所熟知的美国前总统里根、英国前首相撒切尔夫人、《百年孤独》作者马尔克斯、诺贝尔奖获得者光纤之父高锟……这些响当当的人物，在生命的尽头都饱受阿尔茨海默病的痛苦。
大脑淀粉样蛋白异常沉积斑块示意图
图片来源：https://www.ohsu.edu/brain-institute/understanding-alzheimers-disease
tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结示意图
图片来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.01274/full
2、阿尔茨海默病现状不容乐观
WHO的数据2显示，2019年全球TOP 10死因占据了全球死亡的55%，而阿尔茨海默病以及其他痴呆疾病位居全球TOP 10死因的第七位，其中女性占据了65%；特别是对于高收入国家，阿尔茨海默病以及其他痴呆疾病位居所有死亡原因的第二位，仅次于缺血性心脏病。
国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Disease International, ADI）的最新报告显示，2020年全球有超过5000万的痴呆患者，预计到2050年这一数字会增长至1.52亿3。我国学者2020年的一项研究4显示：中国60岁以上人群中约有1507万痴呆患者，其中983万为阿尔茨海默病患者；该研究还显示，中国60岁以上人群痴呆患病率约为6.0%，与2015年ADI预计的6.19%5的数据相当。我国目前是世界上痴呆和阿尔茨海默病患病人数最多、增速最快的国家5。
虽然有如此高的患病率和严重不乐观的患病率增长趋势，我国民众对阿尔茨海默病的认知和重视程度都还不够，普遍存在低诊断率（尤其是早期诊断）和低治疗率的不足。有专业人士曾指出6，目前在中国，阿尔茨海默病的患者仅有15%-20%得到了诊断和治疗，80%以上的病人没有进行过诊治。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》指出我国综合医院门诊早期痴呆诊断率仅0.1%。
很多人认为随着年龄的增长，记忆力衰退是衰老的正常表现；即使得到确诊，也有很多人认为这样的疾病不需要药物治疗。殊不知，阿尔茨海默病的早预防、早发现、早干预对于有效延缓病情、提高患者生活质量、减轻疾病负担具有重大的意义。
为了使全世界更加重视阿尔茨海默病，国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Disease International,ADI）于1994年在英国爱丁堡的会议上确定每年的9月21日为阿尔茨海默病日。今年的9月21日是第28个世界阿尔茨海默病日，整个9月均是阿尔茨海默病月，今年的宣传主题为“知彼知己 早诊早智”。
2021世界阿尔茨海默病月主题
图片来源：ADC, https://www.adc.org.cn/index.php/article/521.html
3、阿尔茨海默病的治疗和药物研发概况
目前临床没有药物能治愈阿尔茨海默病，仅有的几种药物主要用于缓解认知功能障碍和精神异常、延缓疾病的发展等，主要包括胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀/利凡斯的明、加兰他敏）、兴奋性氨基酸受体拮抗剂（如美金刚）、抗精神病药（针对精神异常患者的抗抑郁药、抗焦虑及镇静催眠药）等。
2003年至2019年，全球没有用于阿尔茨海默病的新药获批，但2019年我国批准上海绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971）、2021年FDA批准Biogen公司的单抗药物Aducanumab用于治疗阿尔茨海默病，虽然学术界对这两个药物存在一些争议，但至少让阿尔茨海默病患者看到了一丝希望。
阿尔茨海默病新药上市之难，是因为该领域的药物研发堪称医药研发的“黑洞”，是医药研发失败率最高的领域之一。由于目前仍没有对阿尔茨海默病的病因有明确的认识和证实，因此各大药企对药物的研发仅仅是根据得到共识较多的一些病因假说，如胆碱能假说、β淀粉样蛋白假说和tau蛋白假说等，因此新药研发的高失败率也可想而知。
ClinicalTrials.gov网站显示，截至2021年9月12日，全世界进入Ⅲ期临床阶段的治疗阿尔茨海默病的在研新药仅有17种、在研试验47项。相对于肿瘤等热门疾病领域，无论是在研新药数量还是在研试验数量，目前阿尔茨海默病的相关临床研究都太少了，而未来Ⅲ期临床试验能取得积极结果的新药和试验，预计更是凤毛麟角。但战胜疾病的强烈欲望，以及巨大的市场和成功之后可能带来的巨大利益，推动着科研人员和制药企业前赴后继的投入精力和财力来研发阿尔茨海默病新药，披荆斩棘、在所不惜。
全球进入Ⅲ期临床的阿尔茨海默病在研新药
截至2021年9月12日，数据来源：ClinicalTrials.gov
4、阿尔茨海默病疾病负担日益加重 迫切需要全社会的关注
除了临床上可选择的治疗药物屈指可数之外，长期照顾阿尔茨海默病患者需要大量的人力、财力和专业设施，给患者及其家庭和社会带来了极大的精神负担和经济负担。
有研究7显示，阿尔茨海默病患者的照护者中，35%反映因为照护工作而导致自己健康情况变差，还有约30-40%的家庭照护者伴有抑郁症状，44%的家庭照护者伴有焦虑症状。
我国学者的一项相关研究显示8，2015年，我国阿尔茨海默症患者的年人均医疗总费用为19144.36美元（约合人民币13万元），阿尔茨海默症所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元（约合人民币11406亿元）。在阿尔茨海默症的疾病负担中，门诊费、住院费等直接医疗费用仅占总花费的32.51%，剩下的67.49%均为非直接医疗费用，包括就医的交通住宿费、家庭正规护理费以及照护者的精神痛苦和意外受伤等。
也就是说阿尔茨海默病的本身的治疗费用并不是很高，而是疾病照料成本很高。而随着我国老龄化进程的加快，预计到2030年，我国阿尔茨海默病经济负担将达到5075亿美元（折合成人民币约34000亿元），到2050年有可能达到18872亿美元（折合成人民币约126433亿元）。而从全球范围来看，2030年全球阿尔茨海默病经济负担将达到25379亿美元，2050年则会高达91169亿美元，并主要影响中低收入国家。
阿尔茨海默病既是一个医学问题，也是一个社会问题，在我国老龄化进程加快的背景下，阿尔茨海默症亟需国家和整个社会的关注。目前对如何能改变现然状，似乎还没有确切的答案，但起码有一些事情是我们每一个能够做的。阿尔茨海默病的早发现、早干预、早治疗对于延缓疾病发展至关重要。每一个人都应该提高自我辨别疾病的意识，消除疾病的“病耻感”，发现自己或身边人有类似的症状，就要及时找专科医生进行诊治和干预，降低发展成重症的可能性，减少自身及社会负担。青年及中年人群也要有阿尔茨海默病的防控意识，以达到有效延缓发病时间、缩短病程、最终减少患病人数等目的。
除了个人的疾病防控意识，阿尔茨海默病也需要全社会的关注。早在2012年9月，央视就发起了“我的父亲母亲——央视新闻公益行动”，重点关注阿尔茨海默病老人。央视新闻中心联合中国老年保健协会阿尔茨海默病分会 ADC、中华预防医学会等推出了以消除社会歧视为目的的“为爱正名”活动和帮助患者安全回家的“黄手环行动”，为罹患阿尔茨海默症、有走失危险的老人和家属免费发放形似手表、内部可以放置身份识别卡的黄手环，帮助走失老人早日回家。
国家卫生健康委于2020年8月下发了《关于探索开展抑郁症、老年痴呆防治特色服务工作的通知》，对老年痴呆防治工作布置了具体任务，包括加强科普宣教、开展患者评估筛查、 开展预防干预服务、建立协作服务团队、提升专业服务能力、搭建信息共享服务平台等任务，通知还要求“到2022年，在试点地区初步形成全民关注老年痴呆、支持和参与防治工作的社会氛围，公众对老年痴呆防治知识的知晓率提高到80%。建立健全老年痴呆防治服务网络，防治服务能力显著提升，建立健全患者自我管理、家庭管理、社区管理、医院管理相结合的预防干预模式，社区（村）老年人认知功能筛查率达80%。”
每一个阿尔茨海默病患者及其背后的家庭都有着不同的辛酸故事，希望通过我们个人、社会和国家的共同努力，对这一特殊群体多一些理解、多一些帮助，让阿尔茨海默病患者尽可能长地留住美好的记忆，不要让他们孤独地活在自己的世界里。
参考文献：
1. WHO. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
2. WHO. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
3. ADI. https://www.alzint.org/resource/numbers-of-people-with-dementia-worldwide/
4. Longfei Jia, Yifeng Du, Lan Chu, etc. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. Lancet Public Health. 2020;5:e661–71
5. ADI. https://www.alzint.org/resource/world-alzheimer-report-2015/
6. 阿尔茨海默病发展趋势：更早诊断和规范治疗.https://med.sina.com/article_detail_103_1_27669.html
7. Alzheimer's Association. 2019 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer’s & Dementia. 2019;3:321-387.
8. Jianping Jia, Cuibai Wei, Shuoqi Chen, etc. The cost of Alzheimer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide. Alzheimer’s & Dementia. 2018;14:483-491.
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