2019ASCO | 更高效，更低毒，小细胞肺癌二线治疗有望迎来大改变
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1996年至今20多年来，拓扑替康依然是唯一被FDA批准的小细胞肺癌二线治疗药物。但是拓扑替康的疗效依旧差强人意，不良反应，尤其是血液学毒性较大。
不过在今年ASCO大会报道的新型化疗药Lurbinectedin和CDK4/6抑制剂Trilaciclib在小细胞肺癌二线治疗的试验数据，让我们看到了更高效，更低毒的新希望。
Lurbinectedin二线治疗，65%的患者肿瘤缩小
Lurbinectedin(商品名Zepsyre®)由西班牙生物制药公司PharmaMar开发，是海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂。去年8月，美国FDA授予Lurbinectedin治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。
中国绿叶制药已经与PharmaMar达成授权研发合作协议，获得在中国开发及商业化Lurbinectedin的独家权利，包括小细胞肺癌在内的该药物的所有适应症。
今年ASCO大会口头报告了Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌的II期临床研究，研究纳入了105例先前接受过一个含铂化疗方案治疗的小细胞肺癌患者，这些患者的中位无化疗间期为3.5个月，就是说50%的入组患者先前的化疗结束后空窗不化疗至少3.5个月。
41%的患者有肝转移，入组患者接受单药Lurbinectedin治疗，剂量为3.2 mg/m^2表面积，每3周静脉滴注一次，滴注时间为1小时。
研究结果显示Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌的总体客观缓解率（ORR）达到35.2%，65%的患者肿瘤缩小，中位持续缓解时间（mDOR）为5.3个月，中位无进展生存期(mPFS)为3.9个月，中位总生存期（mOS）为9.3个月。
图一 患者肿瘤变化瀑布图，65%的患者肿瘤缩小，其中绿色为铂敏感患者，蓝色为铂难治患者
铂敏感患者比铂难治患者疗效更好，这里铂敏感是指一线含铂化疗后的无化疗间期≥90天。而铂难治是指一线含铂化疗后的无化疗间期<90天。
图二，铂敏感患者中位无进展生存期为4.6个月（橙色曲线），铂难治患者中位无进展生存期为2.6个月（蓝色曲线）
图三 铂敏感患者中位总生存期为11.9个月（橙色曲线），铂难治患者中位总生存期为5.0个月（蓝色曲线）
那么Lurbinectedin的疗效与其他治疗方案相比如何呢？ASCO的研究点评专家找来入组患者特征相似的其他药物的研究数据与Lurbinectedin进行了对比，结果显示Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌不会劣于其他化疗药和纳武利尤单抗（O药），而总生存期可能还有优势。
图四Lurbinectedin与拓扑替康、氨柔比星、纳武利尤单抗等比较疗效
骨髓抑制是Lurbinectedin治疗最常见的不良反应，包括：严重的3级（22％）和危险的4级（23.8％）中性粒细胞减少症，3/ 4级发热性中性粒细胞减少症（3.8％）以及3 / 4级血小板减少症（6.6％）。15.2％的患者需要二级预防或治疗性应用G-CSF（俗称升白针）。
最常见的非血液学不良反应是疲劳（3级：4.8％），恶心和呕吐（均为轻微1/2级）。相关严重不良反应发生率为10.5％，而相关不良反应导致治疗中断发生率为3.8％。没有报告与治疗相关的死亡。
目前正在世界各地开展Lurbinectedin治疗复发小细胞肺癌的III期临床研究，研究名为ATLANTIS。
Trilaciclib可减轻拓扑替康导致的骨髓抑制
骨髓抑制主要表现为白细胞、红细胞、血小板减少，是化疗常见不良反应，常导致化疗延迟或减量。Trilaciclib是一种CDK4/6抑制剂，被设计用于化疗期间保留造血干细胞和祖细胞以及免疫系统功能。
先前已有临床研究结果显示Trilaciclib可减轻广泛期小细胞肺癌患者一线（初始）化疗期间的骨髓抑制。
ASCO大会将口头报告了Trilaciclib用于减轻广泛期小细胞肺癌二线拓扑替康化疗骨髓抑制的II期临床研究。研究纳入91例患者，随机分配三组，分别是：
1、Trilaciclib（240mg/m^2表面积）+拓扑替康（0.75 mg/m^2表面积）
2、Trilaciclib（240mg/m^2表面积）+拓扑替康（1.5 mg/m^2表面积）
3、安慰剂+拓扑替康（0.75 mg/m^2表面积）
上述药物均为每21天一个治疗周期，于第1-5天静脉滴注。
研究结果显示接受1.5 mg/m^2拓扑替康化疗的患者中，Trilaciclib组在第一个治疗周期时严重中性粒细胞减少发生率相比安慰剂组低（40.6% vs 75.6%），而且中性粒细胞减少的持续时间也较短（2天vs 8天）。
研究开始5周后，Trilaciclib组在红细胞输注、粒细胞集落刺激因子（GCSF，俗称升白针）应用，以及各种原因导致的化疗减量都少于安慰剂组。中位无进展生存期方面两组明显无差异，均为4.2个月。总生存期数据未成熟。
图五 Trilaciclib（蓝色）与安慰剂（黄色）对比，可明显减轻骨髓抑制
图六 Trilaciclib相比安慰剂改善了患者的化疗体验。数据点偏左代表化疗+Trilaciclib体验更好
高效，低毒的新疗法，将有助延长复发小细胞肺癌患者生存期
因为缺乏高效，低毒的二线治疗方案，小细胞肺癌的生存期难以延长，如果Lurbinectedin和Trilaciclib的疗效最终被III期临床研究证实，进入临床应用，将会显著改善复发小细胞肺癌治疗，延长患者的生存期。
2019年ASCO大会正在进行中，更多相关报道会陆续公布，请大家持续关注Haalthy肺腾助手！
参考资料：http://abstracts.asco.org