DC疫苗联合化疗，肺癌无所遁形
树突状细胞（DC）是负责呈递抗原的免疫细胞，通俗讲就是DC负责通风报信，告诉人体警察T细胞哪里有坏蛋。
利用DC治疗癌症的想法由来已久，但很多DC疗法，如“魏则西事件”中的DC-CIK疗法疗效并不明显，其原因之一是肿瘤微环境中存在很多免疫抑制因素，即使DC通风报信了，免疫系统仍然对肿瘤无可奈何。
那有没办法解除免疫抑制呢？2018年ASCO年会上报道了DC肺癌疫苗联合化疗可改善非小细胞肺癌总生存期，联合治疗可能是未来DC疗法的应用方式之一。
DC肺癌疫苗怎么来的？
2018年ASCO年会上报道的DC肺癌疫苗DCVAC/LuCa由捷克的SOTIO公司开发，系采集患者自身的单核细胞通过一系列步骤制作而成，具体如下图：
1、患者在白细胞分离中心抽血
2、患者血液中的单核细胞被分离，这些单核细胞继续分离DC
3、肺癌细胞系肿瘤细胞高压裂解
4、未成熟的DC接触到被裂解的肿瘤细胞被诱导成熟，这一步是要将肿瘤特异性抗原暴露给DC
5、成熟DC制备
6、一次单核细胞分离可以制备15剂DCVAC/LuCa，足够一年使用，这些疫苗要冷冻保存
7、患者接受DCVAC/LuCa皮下注射
DC肺癌疫苗为什么要联合化疗？
DC疗法疗效不好的原因之一就是免疫抑制，解除免疫抑制的简单直接方式就是化疗，化疗除了杀伤肿瘤细胞，也会杀伤免疫细胞，这些免疫细胞里面有些是抑制免疫反应的，比如Tregs细胞，杀伤这些抑制性免疫细胞可以一定程度解除免疫抑制，这样DC肺癌疫苗就可以发挥作用了。
上述这些只是理论，那么实际上能否行得通呢？研究人员为此开展了一项随机对照，开放标签，多中心的II期临床研究，评估DCVAC/LuCa联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。
研究纳入了112例患者，这些患者都未接受过化疗，接近一半是肺鳞癌，这些患者随机分为3组：
A组，DCVAC/LuCa联合化疗（紫杉醇+卡铂）
B组，DCVAC/LuCa加免疫调节剂（IFN-α和羟氯喹）联合化疗（紫杉醇+卡铂）
C组，单独化疗（紫杉醇+卡铂）
B组治疗方案由于没有明显提高疗效，缺乏发展潜力，因此在研究早期就停止招募，最终研究比较的是A组和C组的数据。
DC肺癌疫苗怎么联合化疗？
A、B组患者在进行白细胞分离后第2-5天开始化疗，化疗药物剂量为紫杉醇175mg / m^ 2，静脉滴注超过3小时，卡铂AUC 6mg / ml / min，静脉滴注15-30分钟，每21天一周期，初始化疗4周期后有获益的患者（完全缓解、部分缓解、疾病稳定）可以再继续化疗最多2周期。
患者在首个化疗周期并不接受DCVAC/LuCa注射。在第2个化疗周期开始施用DCVAC/LuCa，在化疗周期的第15天（+/- 3天）皮下注射DCVAC/LuCa，直至15剂DCVAC/LuCa注射完毕或转换新的抗癌疗法或不能耐受。C组患者化疗方案同A、B组一样。
DC肺癌疫苗联合化疗效果如何？
DCVAC/LuCa联合化疗相比单独化疗明显提高了客观缓解率（45% VS. 22.9%）
附上帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的客观缓解率
依据初步估算结果DCVAC/LuCa联合化疗相比单独化疗可延长患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS），差异有统计学意义。
A组中位OS 15.5个月，C组中位OS 11.8个月 数据成熟度65%
A组中位PFS 6.73个月，C组中位PFS 5.65个月 数据成熟度81%
由于A组吸烟患者比例相比C组低（75% VS 97%）因此，研究人员也按照吸烟状态统计了总生存期：A组吸烟患者中位OS为17个月，非吸烟患者中位OS为15个月；C组吸烟患者中位OS为11个月，C组只有1例非吸烟患者，因此无法计算中位OS。吸烟对DCVAC/LuCa治疗的影响目前仍不清晰。
DCVAC/LuCa安全性很好，大多数治疗相关不良事件与化疗相关（贫血[37％-A组，32％-C组]，中性粒细胞减少[48％-A组，21％-C组]，血小板减少[28％-A组，27％-C组]）。
没有与DCVAC相关的严重≥3级治疗相关不良事件。 最常见的与白细胞分离相关的不良事件是局部血肿及低血压。
DCVAC/LuCa疗效能否更进一步？
DCVAC/LuCa联合化疗（A组）相比单独化疗(C组)明显提高了客观缓解率，说明先化疗清除抑制性免疫细胞的策略似乎是可行的，DC疫苗成功激活了免疫系统，让免疫系统攻击肿瘤。
但是我们也可以看到A组的PFS并没有比C组延长很多，我们仔细观察可以发现A组PFS曲线在150天左右时开始陡峭下降，下降速率跟C组差不多，那个时间点正好是6周期化疗结束不久，为什么呢？原因可能还是免疫抑制，A组是依靠化疗清除抑制性免疫细胞，一旦化疗结束，免疫抑制又会逐步恢复，DC疫苗效果就有限了。
有没有办法更持久地解除免疫抑制呢？简单直接的办法就是初始6周期化疗后继续以毒性较低的化疗药单药维持化疗，继续清除抑制性免疫细胞，让DC疫苗继续发挥作用。
更好的办法是DC疫苗联合PD-1/PD-L1单抗，毒性更低，解除免疫抑制效果更好。
初始化疗结束后，DC疫苗+维持化疗或联合抗PD-1治疗或许能延长PFS
DC疫苗不适合作为独当一面的主力，但联合其他抗癌疗法就可能有奇兵的效果。
参考资料：
1、Libor Havel et al. Dendritic-cell vaccine (DCVAC) with first line chemotherapy in patients with stage IV NSCLC primary analysis of phase 2, open-label, randomized, multicenter trial.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_210643.html
2、https://www.sotio.com/storage/files/107/ASCO-2018-DCVAC-LuCa-Poster.pdf