2020肾脏病学进展系列——IgA肾病
序
2020 年是具有里程碑意义的一年，我国将全面建成小康社会 , 实现第一个百年奋斗目标；2020 年也是脱贫攻坚决战决胜之年，人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志。2020年也是不平凡的一年，全国肾科同道们舍生忘死，才会有山河无恙，中华皆安。时至岁末，我们又将和以往一样发布系列肾脏病学新进展，在文献的整理过程中，我们也看到中国学者在国际学术舞台的身影越来越活跃，相信越来越多的中国证据，中国指南将会指引我们砥砺前行。
2020肾脏病学进展系列
IgA肾病
IgA肾病是一种常见的原发性肾小球疾病，在东南亚地区较常见，在我国发病率占原发性肾小球疾病的40％左右。IgA肾病临床表现多种多样，轻重不一，从无症状血尿到肾病综合征、高血压、急进性肾炎乃至肾功能不全。病理也是轻重不一，各类型均可见到。针对IgA肾病展开的研究层出不穷，2020年研究成果相继发表，现总结整理如下。
致病机制
2020/12/21
01
AIM / CD5L在IgA肾病肾小球炎症发展中的关键作用
巨噬细胞凋亡抑制剂（AIM）可调节巨噬细胞在各种病理条件下的功能，从而影响包括AKI在内的肾脏疾病的进展。一个自发的IgAN模型（gddY小鼠）揭示了AIM对IgA沉积后引起的炎症性肾小球损伤的重要性。研究者使用CRISPR / Cas9建立了AIM缺陷型IgAN模型（AIM-/- gddY），将其表型与使用或不使用重组AIM的野生型gddY表型进行比较。同时建立了一个IgA缺陷型 IgAN模型（IgA-/- gddY），以进一步确定AIM的作用。结果显示在人和小鼠的IgAN中，AIM与IgA/IgM/IgG在肾小球共定位，而对照组肾组织则未显示AIM沉积。尽管AIM-/- gddY的IgA沉积水平与野生型gddY的水平相当，但它们并未表现出IgM/IgG及补体在肾小球积聚（图1）、CD45 白细胞浸润以及炎性/纤维化基因的上调，表明其避免了肾小球损伤和蛋白尿/血尿。给予重组AIM重建IgAN表型，结果导致了IgM/IgG /补体与IgA共沉积。在IgA-/- gddY小鼠中未观察到IgM / IgG共沉积及其他病变。这些结果显示AIM可能有助于肾小球中稳定的免疫复合物形成，从而促进IgAN进展。因此，基于其在IgAN炎症中的作用，阻断AIM沉积或从IgM / IgG共沉积中分离为IgAN带来了新的治疗靶标。
图1 gddy、AIM-/- gddY免疫荧光
02
B细胞中的TLR7促进IgA肾病中的炎症因子释放和Gd-IgA1合成
TLR7与肾小球肾炎的发病机制有关，但其确切作用尚不清楚。有研究者评估了TLR7在IgA肾病（IgAN）中的作用。IgAN患者肾脏中浸润的CD19 B细胞中含有丰富TLR7蛋白。IgAN患者的肾脏内TLR7和CD19蛋白的强度与肾功能（eGFR和血清肌酐）和肾脏组织病理学（肾小管萎缩、白细胞浸润、肾小管间质纤维化和球性硬化）密切相关。同时，IgAN患者外周血B细胞中TLR7 mRNA水平显著升高。TLR7 CD19 B细胞在肾脏中表达炎性细胞因子（IL-6和IL-12），并在IgAN患者的外周血中产生高水平的IgA1和糖基化缺陷型IgA1（Gd-IgA1）。TLR7激活B细胞，使其通过TLR7-GALNT2轴产生高水平的Gd-IgA1。TLR7的过表达增加了GALNT2的蛋白水平，而B细胞中TLR7的敲除可以使该蛋白水平降低。GALNT2过表达增加了来自IgAN患者B细胞Gd-IgA1的产生。因此，B细胞中TLR7高表达通过促进肾脏炎症和Gd-IgA1抗体的合成在IgAN的进展中具有双重作用（图2）。
图2 TLR7通过促进炎症因子释放和Gd-IgA1抗体的合成参与IgAN
疾病进展
2020/12/21
01
小动脉C4D在IgA肾病中的作用
肾小球C4d (C4dG)作为IgA肾病(IgAN)中补体凝集素途径激活的指标，与更严重的肾脏损伤有关。IgAN活检中补体沉积的血管病变也与疾病进展有关。研究者探讨了IgAN肾活检组织中小动脉C4d (C4dA)的临床意义。对126例牛津分类诊断为IgAN的成人肾活检标本进行免疫组织化学染色，并根据肾小球和小动脉C4D沉积情况进行分类。此外，血管病变包括急性和慢性微血管病、小动脉透明变性和动脉内膜纤维化。采用多变量Cox回归分析进行生存分析，评估C4dA和C4dG与基线临床和组织学特征以及进展性肾脏疾病的相关性。结果显示21例(17%)患者检测到C4dA，C4dA与平均动脉压(MAP)、动脉内膜纤维化和慢性微血管病变有关。C4dA也与C4dG显著相关，两者都与进展性肾脏疾病相关。在回归分析中，矫正了其他重要预测因素：基线eGFR、MAP和新月体后C4dA仍然与进展性肾脏疾病显著相关。可见C4dA是IgAN疾病进展的潜在生物标志物。
02
IgA肾病患者持续性血尿和肾脏疾病进展
血尿是IgA肾病(IgAN)最典型的表现，但其在疾病进展中的作用仍存在争议。研究者纳入了1333名IgAN患者，中位随访时间为45个月。使用全自动尿液分析仪(自动方法)和由熟练检验员进行的尿沉渣检查(手工方法)对新鲜尿液中的镜下血尿进行评估。血尿水平是变化的，因此在随访期间计算每个患者每6个月的平均血尿水平。缓解定义为随访前6个月平均红细胞计数≤5/高倍视野(手动方法)或≤28红细胞/μL(自动方法)。使用多变量原因特异性风险模型分析血尿与肾病进展的关系。结果显示随访期间随时间变化的血尿是复合肾病进展事件的独立危险因素。诊断后6个月内血尿缓解与降低的复合肾病进展事件发生率相关。在最初的6个月中，蛋白尿的缓解和血尿的缓解之间存在显著的相互作用(P < 0.001)。在有持续性蛋白尿的人群中（前六个月尿蛋白> 1.0 g / d），可检测到血尿缓解与肾脏疾病进展之间的相关性，但在蛋白尿缓解的患者中则没有。两种方法对血尿的评估呈高度显著的线性相关(r=0.948，P<0.001)，且两种方法的结果一致。因此，在持续性蛋白尿患者中，血尿水平与肾脏疾病进展独立相关，而血尿缓解与IgAN患者肾脏转归的改善有关。此外，自动评估血尿的方法有望取代人工评估尿沉渣来监测IgAN的进展。
03
炎症性肠病在IgA肾病患者中更常见，并可预测ESKD的进展
炎症性肠病(一种与循环IgA水平升高相关的慢性自身免疫性疾病)和IgA肾病之间存在联系。在一项基于瑞典人群的队列研究中，研究者比较了1974年至2011年间3963例经活检证实的IgA肾病患者和19978例对照组，对其随访至2015年。应用Cox回归估计IgA肾病未来炎症性肠病的风险比(HRs)，并应用条件Logistic回归评估IgA肾病早期炎症性肠病的风险。同时探讨了炎症性肠病是否影响IgA肾病中ESKD的发展。中位随访时间为12.6年，196例(4.95%)IgA肾病患者和330例(1.65%)对照组出现炎症性肠病。在确诊IgA肾病之前，炎症性肠病也更常见。与220例(1.09%)对照组相比，约103例(2.53%) IgA肾病患者早期诊断为炎症性肠病。Logistic回归和Cox回归表明炎症性肠病与IgA肾病患者ESKD风险增加相关。因此，IgA肾病患者在肾病诊断前后患炎症性肠病的风险增加。此外，在IgA肾病患者中，共患炎症性肠病会增加进展为ESKD的风险。
IgA肾病治疗
2020/12/21
对合并有大量蛋白尿IgA肾病(IgAN)患者进行的随机对照Stop-IgAN试验显示，在三年多的时间里，对症支持治疗联合免疫抑制剂的治疗没有对肾功能的丢失增加益处。研究者在随后长达10年的随访中评估了患者的肾结局，包括血清肌酐、蛋白尿、终末期肾脏疾病（ESKD）和死亡。调整后的主要终点是出现死亡、ESKD或与纳入STOP-IgAN的基线相比肾小球滤过率(eGFR)下降超过40%。数据采用Cox回归模型进行分析。获得了149名参与者的随访数据，占最初随机分组患者的92%。中位随访时间为7.4年。72名接受单独支持治疗的患者中有36名达到了主要终点，77名接受联合免疫抑制剂治疗的患者中有35名达到了主要终点。单独接受支持治疗的患者中有17例发生了ESKD，接受联合免疫抑制剂的患者中有20例发生了ESKD。eGFR下降超过40%和每年eGFR下降速度在两组之间没有差异。单独接受支持治疗组有两名患者死亡，接受联合免疫抑制剂治疗组有三名患者死亡。长达十年的随访中，通过经过调整的主要终点，未能发现单独接受支持治疗和支持治疗联合免疫抑制剂的IgAN患者主要临床结果的差异。
IgAN患者的免疫抑制治疗是否能带来额外的获益还存在争议。越来越多的研究提供了我们IgAN新兴的治疗方向，比如抗生素、粪便微生物群移植（FMT）、益生菌以及靶向药物的使用等（图3）。这些治疗方法可恢复肠道微生物群，减轻粘膜免疫反应，并减少IgA的产生。羟氯喹（HCQ）抑制过度的TLR活化，BAFF/APRIL抑制剂限制B细胞的存活和转化。IgA1蛋白酶可降低血清中的IgA1和肾小球系膜中的IgA1沉积。此外，依库丽单抗或MASP-2抑制剂可严格限制补体的激活，而RAS抑制剂或福坦替尼可预防肾脏损伤和纤维化。
图3 潜在的IgAN治疗方向
参考文献
1.Takahata A, Arai S, Hiramoto E, et al. Crucial Role of AIM/CD5L in the
Development of Glomerular Inflammation in IgA Nephropathy. J Am Soc
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2. Zheng N, Xie K, Ye H, et al. TLR7 in B cells promotes renal inflammation and
Gd-IgA1 synthesis in IgA nephropathy. JCI Insight. 2020;5(14).
3. Faria B, Canao P, Cai Q, et al. Arteriolar C4d in IgA Nephropathy: A Cohort
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4. Yu GZ, Guo L, Dong JF, et al. Persistent Hematuria and Kidney Disease Progression in IgA Nephropathy: A Cohort Study. Am J Kidney Dis.2020;76(1):90-99.
5. Rehnberg J, Symreng A, Ludvigsson JF, Emilsson L. Inflammatory Bowel Disease Is More Common in Patients with IgA Nephropathy and Predicts Progression of ESKD: A Swedish Population-Based Cohort Study. J Am SocNephrol. 2020.
6. Rauen T, Wied S, Fitzner C, et al. After ten years of follow-up, no difference between supportive care plus immunosuppression and supportive care alone in IgA nephropathy. Kidney Int. 2020;98(4):1044-1052.
7. He JW,Zhou XJ,Lv JC,Zhang H.Perspectives on how mucosal immune responses,infections and gut microbiome shape IgA nephropathy and future therapies.Theranostics.2020;10(25):11462-11478
-The End-
文字|张承宁 陆放 聂广燕
审核|张波
编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】