非酒精性脂肪肝是什么？

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除过量酒精摄入和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，其疾病过程包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎（Non-alcohol Steatohepatitis，NASH）、纤维化、肝硬化、原发性肝癌（Hepatic Carcinoma, HCC）等过程。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。“二次打击”学说能够部分解释NAFLD的发病机制。第一次打击是肥胖、二型糖尿病等伴随的胰岛素抵抗，导致肝细胞内脂质会过量沉积，第二次打击是指脂质过量沉积的干细胞发生氧化应激及炎症等，进而导致肝细胞坏死和肝纤维化。但NAFLD的发病机制尚未完全阐明。

图1. NAFLD发展进程[1]

HIF-1α基因与NAFLD

哺乳动物细胞已经进化为通过激活缺氧反应的主要转录调节因子-缺氧诱导因子来适应低氧条件[2]。缺氧环境下，HIF-1α降解受阻进而导致其被运输到细胞核内，核内聚集的HIF-1α能够与HIF-1β形成二聚体，继而与缺氧反应原件（hypoxia responsive element, HRE）结合促进下游靶基因转录，发挥多种生物学功能。

由于肝脏独特的血管化，跨肝小叶存在氧梯度，静脉周围区域的氧分压较低。动物模型研究表明，肝脏脂质沉积诱导静脉周围缺氧和HIF-1α激活[2]。缺氧信号直接通过调节肝脏脂质沉积发挥改善代谢的作用。HIF-1通过激活NAFLD中lipin1的表达和核积累，在过氧化物酶体脂代谢的调控中发挥了关键作用。Hif-1α基因缺失通过激活lipin1 的表达来抑制过氧化物酶体脂肪酸氧化，进而抑制异常脂质积累，这提示lipin1可能是HIF-1α的一个靶基因[4]。最近的一项研究发现，小鼠脂肪细胞特异性GPS2缺陷（GPS2 AKO）在能量过剩期间导致脂肪细胞体积增大、炎症和线粒体功能障碍。这种表型是由HIF-1α激活驱动的，它破坏了线粒体活性。同时，该研究发现这种表型可以通过药理或过表达HIF-1α来恢复[5]。此外，研究发现HIF-1α对肠黏膜屏障稳态也发挥重要作用[6]。这些不同的研究说明HIF-1α作为适应缺氧反应的主要转录调节因子从而调控肝脏脂质代谢，但是HIF-1α与NAFLD的致病机理还需要进一步的研究来阐明。