意外发现！当寄生虫来“敲门”时，首个危险信号并非来自免疫细胞...
今年2月，在第92届奥斯卡颁奖典礼上，韩国电影《寄生虫》一举拿下四项大奖，也让“寄生虫”这一贬义词风靡了数个月。
当然，我们今天要说的不是电影《寄生虫》，也不是那些像寄生虫一样的人，而是指真正会感染机体的寄生虫。
寄生虫是具有致病性的低等真核生物，可以作为病原体，也可以作为媒介传播疾病。它们的特征就是“赖”在体内或体外获取营养以维持其生存、发育或繁殖。
但对于我们的身体而言，如何能够有效抵抗寄生虫感染呢？首先，它必须能察觉到“入侵者”来犯，并向第一级物理屏障发出首个危险信号......
近日，发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的一项新研究中，来自美国宾夕法尼亚大学领导的研究团队研究了隐孢子虫（Cryptosporidium）引起的感染，意外发现发出首个危险信号的并非来源于预想中的免疫细胞，而是来自于被称为“第二大脑”的肠道。该研究为科学家在预防感染或治疗由过度免疫引起的炎症性疾病方面提供了关键线索。
隐孢子虫是体积微小的球虫类寄生虫，广泛存在包括人类在内的多种脊椎动物体内。它是导致腹泻的主要原因。隐孢子虫病对世界各地贫困儿童可能是致命的，对资源丰富环境中的人类也是一种威胁。它造成了美国一半的水传播疾病爆发。在兽医领域，它以感染小牛并阻碍其生长而闻名。这些感染目前还没有有效的疗法和疫苗。
在这项新研究中，当研究团队寻找宿主被隐孢子虫感染时发出的首个“危险”信号时，他们发现信号并非来源于预想中的免疫细胞，而是来自肠道内壁的肠上皮细胞，这是发生感染时隐孢子虫“赖着不走”的地方，因为肠上皮细胞会从肠道吸收营养物质。而在这项新研究中，研究人员发现是肠上皮细胞通过分子受体NLRP6向身体发出首个危险信号，NLRP6是炎性小体的组成成分。
研究通讯作者、宾夕法尼亚大学兽医学院病理生物学系教授Boris Striepen说：“你可以把炎性小体想象成一个房子里的警报系统，它有各种部件，比如监视门上的摄像头，窗户上的传感器等。你一旦触发它，警报系统就会放大第一个信号，并发出危险警告和求救信号。细胞也有这些不同的成分。现在我们提供了可能是迄今为止最清楚的例子，说明肠道中的特定受体是如何充当重要的肠道感染传感器。”
在有外来者入侵的情况下，通常，研究人员会重点关注免疫细胞，比如巨噬细胞和树突状细胞，认为它们是首先发现外来入侵者的细胞，但这项新发现强调了通常不被认为是免疫系统一部分的细胞却在免疫反应启动方面发挥着关键作用。
该研究第一作者、兽医学院病理生物学系Adam Sateriale说：“越来越多的文献开始真正了解上皮细胞在帮助免疫系统感知病原体方面所做的工作，它们似乎是对抗感染的第一道防线。” Saterial曾经在Striepen的实验室做博士后，目前在弗朗西斯·克里克研究所有自己的实验室，并长期以来致力于隐孢子虫的研究。
在当前的研究中，研究人员研究了小鼠模型中的隐孢子虫，并发现许多与感染人类相似的情况。已知T细胞在感染后期阶段有助于控制寄生虫，但现在研究人员开始寻找在感染初期的关键线索。
一个重要线索是营养不良和隐孢子虫感染之间存在关联，这很不幸。隐孢子虫早期感染以及随之而来的肠道炎症使儿童易患营养不良和发育迟缓。同时，营养不良的儿童更易受到感染。这将导致恶性循环，使儿童面临更高的致命感染风险。这种现象背后的机制目前还没有被充分理解。
Striepen补充说：“这让我们认为，或许驱动肠道炎症的某些危险感知机制在感染中起着更广泛的作用。”
这些联系激发研究团队在他们的小鼠模型中更仔细地观察炎性小体及其对感染过程的影响。他们移除了炎性小体中一个名为caspase-1酶的关键成分。Sateriale说：”结果发现，缺少caspase-1的动物感染率要高得多。”
进一步的研究表明，肠道上皮细胞中缺少caspase-1的小鼠与完全没有肠上皮细胞小鼠的感染率程度同样高，这表明上皮细胞起到关键作用。
随后，研究团队发现，在多种候选受体中，只有缺乏NLRP6受体会导致感染无法控制，这与上述发现一致。NLRP6是一种局限于上皮屏障的受体，被发现与感知和维持肠道微生物组有关。然而，实验结果发现，缺少微生物组的小鼠在被隐孢子虫感染后也会激活炎性小体，这一迹象表明危险信号发生在对寄生虫感染的直接反应中，与肠道菌群无关。
为了追踪触发肠道炎性小体导致的有效反应，研究人员观察了一些通常与炎性小体激活相关的细胞因子。他们发现感染会导致IL-18（白介素-18）的释放，而那些缺乏IL-18或没有释放IL-18能力的动物会表现出更严重的感染。
Sateriale说：“如果向小鼠体内再次添加IL-18，动物就可以得救，IL-18几乎可以逆转感染的影响。”
该团队表示，要找到针对隐孢子虫的疫苗，还需要许多工作要做。但是他们表示，这项新研究有助于阐明寄生虫、免疫系统和炎症反应之间相互作用的重要方面。
接下来，他们将研究隐孢子虫感染的后期阶段，以分析宿主如何成功抑制隐孢子虫感染。
论文链接：
https://www.pnas.org/content/118/2/e2007807118