2021 ESMO盛会如约而至！肝胆领域又有哪些新事件？

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于2021年9月16-21日举行，会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办。截至目前，已有多项研究公布摘要，肝胆领域当然也不例外。继靶向免疫联合在晚期肝癌中取得突破性进展后，重心开始转向早期肝癌的辅助治疗；联合治疗不再局限于系统联合系列治疗，局部联合系统治疗也开始步入正轨。新药新疗法层出不穷，接下来就跟随小编一起来看一看吧~

肝癌篇

1、在没有MVI或EHS的患者中，

     “T+A”方案的相对益处保持不变

“T+A”一线治疗已在>70个国家获得批准。此次研究报告的是在额外随访12个月后对无大血管侵犯(MVI)或肝外扩散(EHS)患者的探索性疗效和安全性。基线时，111例患者没有MVI或EHS。截至2020年8月31日数据截止时，“T+A”组mOS为24.6个月，索拉非尼组为18.1个月；mPFS分别为9.6和8.3个月。IRF根据RECIST 1.1评估，“T+A”组有7例患者得到完全缓解（CR）。71例“T+A”组患者(49%)和38例索拉非尼组患者(47%)发生治疗相关的3/4级AEs。任何级别的出血/出血AEs发生在34%(3/4级11%)“T+A”组和32%(3/4级21%)索拉非尼组。“T+A”是不可切除肝癌患者的标准治疗方法，在没有MVI或EHS的患者中，其绝对结果较ITT有所改善。安全性结果与ITT人群一致。

2、Keynote-224数据再更新，

     帕博利珠单抗一线支持进一步研究 

此次，研究人员公布了了基于额外6个月随访的未治疗晚期HCC患者(队列2)的最新结果。队列2中所有51例患者均接受了≥1剂量的帕博利珠单抗治疗。研究结果显示，ORR为16%，在大多数亚组中相似。中位DOR为16个月，73%的患者DOR≥12个月；DCR是57%。中位TTP为4个月。中位PFS为4个月，中位OS为17个月。24个月的PFS率为15%，24个月的OS率为34%。没有观察到额外的毒性，28例(55%)患者报告了与治疗相关的AEs (TRAEs)(≥3级，16%)。一例治疗相关死亡发生于心肌炎，并伴有免疫相关肝炎。与二线治疗的研究结果相似，来自队列2的最新研究结果继续显示持久性的抗肿瘤活性、有希望的OS和可管理的安全性。这些发现支持了以帕博利珠单抗为基础的肝癌治疗方案的进一步研究。

3、ZGDH3研究亚组数据再公布，

     高龄患者仍可从多纳非尼中获益

共668例患者纳入分析（两组各334例）。研究结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。

4、KN046联合仑伐替尼用于

     一线治疗晚期肝癌初步结果公布

这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 KN046 联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。截至 2021 年 4 月 8 日，共入组 25 例患者，中位治疗时长为 10 周。在 21 名可评估患者中，ORR为57%，DCR为95%。根据 RECIST v1.1 及 imRECIST，均获得相同结果。根据 mRECIST，ORR增加至76.2%，DCR仍为95%。64%的患者经历过TEAE，其中20%为3级或以上级别。60%的患者经历过与KN046相关的TEAE，其中8%为3级或以上级别。KN046联合仑伐替尼体现出良好的安全性及初步疗效，包括良好的抗肿瘤活性、更高的ORR及有可能进一步延长晚期肝细胞癌患者的生存期。

5、帕博利珠单抗和bavituximab

     一线治疗晚期肝细胞癌的II期研究

Bavituximab是一种靶向磷脂酰丝氨酸(PS)的嵌合单克隆抗体，可以调节PS的活性。Bavituximab可阻断PS与多种免疫细胞受体(包括TIM和TAM)的结合，阻碍免疫抑制信号，逆转PS介导的免疫抑制过程，从而使免疫系统能够识别并对抗肿瘤细胞。这项II期、开放标签、多位点试验纳入了组织学上证实的未接受过全身治疗的局部晚期或转移性肝癌患者。在18名可评估安全性的患者中，4名患者出现3级AEs, 1名患者出现4级AEs，3例患者出现5级AEs，但均未确定与研究药物相关。根据16例可评估缓解的患者的数据，总缓解率(ORR)为31.3%(5例确认的部分缓解)，疾病控制率为56.3%(部分缓解5例，稳定4例)。初步分析表明，Bavituximab联合帕博利珠单抗在晚期HCC中可能具有良好的抗肿瘤活性。该研究的最新数据，包括与肿瘤生物标志物的相关性，将会在会议上正式展示。

6、HAIC+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：

     三联方案彰显联合治疗实力

联合抗血管生成和免疫检查点阻断治疗已被证实可改善晚期HCC的临床预后。这项II期试验(NCT04191889)旨在评估经动脉灌注化疗（HAIC）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性。26名符合条件的患者被纳入研究。截至2021年4月30日，中位随访时间为8.87个月，所有患者至少有一次基线后肿瘤评估。根据RECIST v1.1评估的确定的ORR为61.54%，均为部分应答(PR)；而根据mRECIST评估的ORR为76.92%，2例完全应答(CR)和18例PR。无论RECIST v1.1还是mRECIST，疾病控制率(DCR)均为92.31%。中位缓解时间(mTTR)为2.37个月(RECIST v1.1）或1.67个月(mRECIST）。根据RECIST v1.1，估计6个月无进展生存率(PFS)率为73.7%，12个月总生存率为90.7%。69.23%的患者发生≥3级不良事件(AEs)，其中以中性粒细胞减少(38.46%)、淋巴细胞减少(34.62%)、ALT、AST升高(26.92%)最为常见。综上，HAIC、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗三联疗法对BCLC- C期HCC具有良好的临床疗效和可接受的安全性。

7、CA 209-678研究数据更新，

     免疫联合放疗也有一席之地

此次会议上，提供了CA209-678研究更新的生存数据，并在中位随访24.8个月后对安全性和疗效结果进行了二次分析。在该研究中，符合条件的Child-Pugh A级 aHCC患者接受Y90-RE治疗，随后接受纳武利尤单抗240mg，每2周一次。入组40例，其中36例可评估。基于mRECIST, ORR为41.7%，放疗视野内ORR为58.3%；基于iRECIST的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8个月。更新的中位PFS为5.6个月，中位OS为16.9个月。最常见的进展模式是新的肝内病灶。81%的患者经历了治疗相关的不良反应 (trAE)，其中14%是G3/4，没有发生G5 trAEs。在比较治疗时和基线ALBI评分时，没有观察到显著变化。19例检测到HBV DNA VL的患者中乙肝22例(61.6%)，中位HBV DNA VL为120IU/mL。所有患者均接受抗病毒治疗，未见HBV再激活病例。截至2021年1月31日数据截止日期，5名患者仍在接受治疗。

8、LEOPARD研究数据公布，

     HAIC+仑伐替尼疗效显著

这是一项多中心、开放标记、单组、II期试验，评价仑伐替尼联合HAIC治疗晚期肝癌(HCC)的有效性和安全性。在34例可评价患者中，独立审查委员会（IRC）根据mRECIST和RECISTv1.1标准评估的ORR分别为64.7%和45.7%。36例患者因以下原因停止了治疗:疾病进展(24例，67%)，不良事件(9例，25%)，其他(3例，8%)。中位无进展生存期和总生存期分别为6.3个月和17.2个月。主要3-4级不良事件为AST升高(34%)、低钠血症(25%)、白细胞减少(22%)、ALT升高(19%)和高血压(11%)。没有治疗相关的死亡病例。在III期试验中进一步评估该方案是有必要的。

9、热消融联合特瑞普利单抗

     治疗晚期肝癌可达完全缓解

临床前研究表明，热消融可诱导免疫原性细胞死亡，增强抗程序性死亡-1 (PD-1)的作用。该开放标签I/II期试验评估了消融联合特瑞普利单抗治疗晚期肝癌(HCC)的安全性和有效性。至少接受过一种全身治疗失败后的晚期HCC患者被纳入并随机分为3组。在A组中，患者接受特瑞普利单抗单药治疗(240mg, Q3W)。在B组，患者接受次全消融治疗，即通过热消融对1-5个病灶进行完全治疗，其余病灶保持完整，消融后第3天开始特瑞普利单抗(240mg, Q3W)。在C组，患者在消融后14天接受特瑞普利单抗(240mg, Q3W)。

48例患者(每组16例)被纳入研究。75%的患者经历了治疗相关的不良事件(TRAE)。18.7%的A组患者报告为3/4级TARE，B组和C组均为25.0%。A组和B组分别有1例患者因TRAE而停止特瑞普利单抗治疗。没有TRAE导致死亡。A组的客观缓解率(ORR)为18.8%，B组为37.5%，C组为31.2%。B组有2例患者(12.5%)达到完全缓解(CR)。因此建议对消融后第3天开始托利帕抗治疗进行II期评估。

10、“双艾”组合征战早期肝癌，

      术后辅助治疗安全有效 

手术切除是肝癌的根治性治疗手段。然而，切除术后的高复发率（5年内高达50-70%）严重降低了HCC患者的长期存活率。特别是CNLC II期和III期肝癌切除后存活率仍然较差。在这个单中心，开放标签，前瞻性，II期试验中，患者每3周接受卡瑞利珠单抗（200mg）+阿帕替尼（250mg/天）治疗。主要终点是无复发生存（RFS）：次要终点是安全和整体生存（OS）。研究结果显示，在45名患者中，有25名CNLCII期患者和20名CNLCI期患者。随访中位数为21.5个月。中位RFS为11.7个月。手术后1年OS率和1年RFS率分别为97.8%和48.9%；2年OS率和2年RFS率分别为75.7%和41.0%。共有12名（26.7%）患者出现不良事件，1名（2.2%）患者出现3级或4级不良事件（3级血栓细胞多发症和4级白细胞位症）。最常见的不良事件是肝功能障碍（n=11/45，24.4%）。没有发生与治疗有关的死亡事件。可以看出，该联合方案显示出有希望的疗效，在术后CNLC II-III期HCC患者中耐受性良好，有必要进一步研究。

11、局部联合系统：TACE+仑伐替尼

     辅助治疗术后高复发风险患者

此次，研究人员报道了Lance研究的最新结果，该研究评估了仑伐替尼联合TACE与单独TACE作为肝癌切除术后高复发风险患者辅助治疗的有效性和安全性。该队列已扩大到184名患者。仑伐替尼+TACE组92例，TACE组92例。两组之间的基线临床病理特征很平衡。仑伐替尼+ TACE组中位无疾病进展生存期（DFS）为17.0个月，明显长于TACE组9.0个月(P=0.0228)。最常见的3或4级不良事件(发生率≥5%)为高血压(19.6%)、腹泻(15.2%)、牙龈出血(13.0%)、手足皮肤反应(8.7%)、关节疼痛(5.4%)和肝脏受损。可以看出，在扩大的队列中，对于术后复发风险高的患者，仑伐替尼联合TACE比单独TACE显示DFS延长。在联合组中没有意外的不良反应。

12、新型端粒酶特异性溶瘤病毒OBP-301

      在晚期肝癌中的疗效

OBP-301是一种新的、人类端粒酶逆转录酶基因(hTERT)启动子调控的复制能力腺病毒。它的复制、溶瘤和传播仅限于表达hTERT启动子的细胞，而hTERT启动子在包括肝癌在内的各种人类癌症中都有高表达。研究人员评估了肿瘤内注射OBP-301治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和有效性。对20例标准治疗后进展的晚期HCC患者进行了开放标签、I期剂量递增试验(3+3设计)。研究结果显示，OBP-301单剂量和多剂量耐受性良好。与OBP-301相关的TEAE报道最多的是流感样疾病(30.0%)，其次是发热(15.0%)、疲劳、血小板计数下降、腹胀和贫血(各10.0%)。在7名(39%)病情稳定(SD)和11名(61%)病情进展(PD)的受试者中观察到总体肝内mRECIST反应。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反应最佳。多次IT注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。虽然研究药物单独的抗肿瘤活性不能被证明，但很明显，最佳局部反应的SD明显高于整体反应。

胆道肿瘤篇

1、纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胆道肿瘤

在之前的研究中，改良的吉西他滨和S-1 (GS)方案对晚期胆道癌(aBTC)患者是有效和安全的。此次，研究人员报道了纳武利尤单抗联合改良GS作为aBTC患者一线治疗的单臂II期临床结果。共纳入了48名患者，中位随访6.4个月，1例患者表现为病理性CR，19例患者达到确诊PR，ORR为41.7%，另外22例患者病情稳定(45.8%)，长期疾病控制率为77.1% (CR+PR+SD >12周)。中位无进展生存期和总生存期分别为8.0个月和未达到。所有3/4级化疗相关不良事件(AEs)均小于7%；14例(35.4%)患者出现了与皮肤毒性(14.6%)、甲状腺功能减退、垂体炎和肺炎(均为6.3%)有关的免疫相关性AEs。2例3级肺炎患者恢复良好，无任何治疗相关死亡。纳武利尤单抗联合改良GS是一种很有前景且安全性良好的方案，值得进一步研究用于亚洲aBTC患者的治疗。

2、培美替尼（Pemigatinib）

     中国患者数据公布，DCR达100%

Pemigatinib是一种选择性FGFR抑制剂，在胆管癌患者中表现出高度的有效性和耐受性，在Fight 202研究中已证实，ORR为35.5%。此次公布的是其在中国胆管癌(CCA)人群中的研究数据。在30例可评价疗效的受试者中，15例经IRC评估得到确认反应，ORR为50%。中位随访时间为5.13个月，13例患者仍有反应，中位DOR未达到，中位PFS为6.3个月。DCR为100%。最常见的TRAE是高磷血症(73.5%)、口干(55.9%)和脱发(50.0%)，14.7%的TRAE为3级或更高。3名受试者出现了SAEs，分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管感染。没有因TRAE而停止治疗和死亡。可以看出，Pemigatinib在中国复发或转移性CCA伴FGFR2融合或重排的患者中非常有效且可耐受。目前，Pemigatinib的上市申请已被NMPA受理，期待其早日获批，造福中国患者！

3、新型前体药物MIV-818

     在肝胆肿瘤患者中的I期研究

MIV-818以口服胶囊形式给药。MIV-818是一种以肝脏为靶器官的靶向药。基于有希望的临床前和临床数据，MIV-818有希望成为首个肝癌靶向药。除了肝癌外，MIV-818还能治疗约占肝癌病例3-5％的肝内胆管癌。另外，来自其他肿瘤部位的肝转移（结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌）也是与癌症相关死亡的主要原因，MIV-818有很大的治疗潜力。2020年5月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予MIV-818孤儿药物称号（ODD），用于治疗最常见的原发性肝细胞癌（HCC）。

这项I期研究中9个患者可评估，中位年龄64岁，HCC(5例)，混合HCC/iCCA(1例)，iCCA(1例)，来自胃肠道实体瘤的肝转移(LM，2例)，之前接受中位2种系统治疗。MIV-818起始剂量为40 mg，连续5天，21天为一个周期。最常见的治疗紧急AEs发生在血液系统。在9名患者中，1名患者在第一个治疗周期中经历了DLT(黄斑丘疹3级)。最长的治疗时间为9个周期（1例患者）。肿瘤活检显示肿瘤组织中有选择性的、药物诱导的DNA损伤，测量为组蛋白H2AX的磷酸化，而在健康肝组织中观察到的MIV-818影响很小或没有影响。MIV-818具有可接受的安全性和耐受性，血液学抑制是最常见的AE。肝脏活检的生物标志物数据显示MIV-818对癌细胞具有选择性作用。未来将评估MIV-818联合其他药物治疗HCC患者的效果。

4、SHR1701联合Famitinib的II期研究

     用于经治胆道癌（BTC）患者

SHR1701是一种双功能融合蛋白，靶向PD-L1和TGF-β受体II；Famitinib是一种针对多种靶点的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR 2/3、血小板衍生生长因子受体β和干细胞因子受体。在此，研究人员报道了SHR1701联合Famitinib治疗既往治疗过的晚期胰腺癌（PC）和BTC患者的安全性和有效性。截至2021年4月27日，PC组和BTC组分别纳入10例和4例患者。在BTC队列的3例可评价患者中，1例SD, 1例PR，持续3.3+个月(肿瘤缩小>45%)，ORR和DCR分别为33%和67%。最常见的3级TRAE是胆红素结合物增加(2例患者)，没有4/5级不良事件的报告。在晚期PC或BTC患者中，SHR1701联合Famitinib联合显示了良好的活性和耐受性毒副反应。完整的结果将会在会议上公布。

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