吃不起“长寿药”NMN，便宜大碗的烟酰胺NAM能成为平替吗？
虽说已是2021年，但“富商不老药”NMN家族仍是一番欣欣向荣之景，全新的积极研究结果也不断涌现。像是近期NAD +被发现能辅助癌症免疫治疗[1]，为NMN与癌症的关联再度画下浓墨重彩的一笔。
然而，不同于以往直接补充NMN，该项研究使用烟酰胺（NAM）作为前体物质来提升NAD +水平。既然NMN那么贵（动辄大几千），我能否用物美价廉的NAM作为替代品呢？看完NAM的科普，你定然会有答案。
图注：NAM分子结构及常用名称。图源[2]
是糙皮病的救星，也是肌肤年轻的秘密
1937年，正值糙皮病盛行之时，NAM如天降珍宝，成为众多患者的救命良药[3]，其副作用小[4]，易溶解于水、吸收较好[5]，因此成为了治疗糙皮病的首选药物。
在帮助人类终结糙皮病后，NAM依旧扎根老本行，与困扰人类的多种皮肤健康问题斡旋，逐步奠定了在肌肤护理领域的王者地位。
例如，人体试验已经证实，仅需外用适宜浓度NAM，2周后就能显著降低皮脂排泄率[6]，还能通过抑制痤疮杆菌诱导的Toll样受体2激活，降低体内促炎因子IL-8水平[7]，消炎、抗氧化、加快血管新生促进伤口愈合[8]。
除此外，真正让NAM名声大噪，还是其偶然间被发掘，能通过阻断黑色素转移达到的美白功效[9-11]。进一步研究发现，NAM能促进表皮细胞胶原蛋白[12]及神经酰胺合成，改善肌肤屏障[13]，再加上调控p53蛋白表达[14]，共同对抗光老化。
人体试验更是表明，在接受12周5%烟酰胺的局部治疗后，中年女性的皮肤衰老（皱纹及色斑）问题得到肉眼可见的显著改善[15]。
图注：受试者在使用前与12周5%烟酰胺的局部治疗后
远不止“皮毛功夫”，
NAM体内代谢循环来咯
NAM延缓肌肤衰老确实好，但若是仅做些“表面功夫”，又好像不那么刺激。泡上一杯绿茶，派派继续外网遨游，终于探寻到作为一名抗衰达人该讲的东西。
2018年的一项研究发现，NAM能通过改善高脂饮食小鼠体内葡萄糖稳态及肝脏脂肪情况，延长小鼠的健康寿命，还参与了NAD +相关代谢过程[16]。这一发现，似乎在宣示NAM可能并不仅仅有消炎、除皱的功效。
遍寻数据库与众多文献，派派终于找到NAM代谢“宝藏地图”，想先放出与大家共享。请各位往下看：
图注：NAM主要代谢途径。图源：[17]
看到这错综复杂的箭头线框，你是否：
别担忧看不懂，时光派独家整理、划重点型NAM主要代谢通路这就为各位奉上。
图注：时光派独家整理NAM主要生物学代谢通路
从上述代谢通路中，不难发现NAM与NAD +之间“千丝万缕的纠葛”。在身体各个组织中，NAM作为前体可在NAMPT催化下生成NMN，进而转化为NAD +；而NAM同时也是NAD +在众多消耗酶（如CD38、PARPs、SIRTs）作用下的产物。
除此外，NAM还能通过去氨基反应生成NA（烟酸），借助NA的代谢通路，间接参与生物碱、柠檬酸、丙酮酸以及多种氨基酸代谢，甚至再次关联NAD +途径。
从代谢通路上看，NAM几乎“打通了”NAD +关联的“任督二脉”，那么，这是否意味着，NAM真是提升NAD +水平的物美价廉好方法？
作为前体之一，
NAM却可能无法有效提升NAD +
虽然从代谢通路上分析，NAM确实是NAD +补救合成途径中的前体，但若真用它去补充NAD +，结果可能是“赔了夫人还折兵”。
在NAD +补救合成途径中，NAMPT是反应的限速酶[18, 19]，这意味着即使你一个劲补充NAM，最后也只有很少部分会参与到合成NAD +中。甚至，先前小鼠体内研究发现，补充NAM根本无法有效提升NAD +水平[16]。
毫不夸张讲，NAM贡献的这点量，与NAD +因衰老而下降的幅度相比，实在是杯水车薪，难解燃眉之急。
用得不多、还不断生成，因此，NAM其实很容易过剩，而一旦其过量，就可能导致不少问题。
首先，从NAD +合成上讲，多余NAM可能抑制NAMPT活性[16]，进一步限制了补救合成途径；其次，在负反馈机制的调控下，过量NAM会反过来抑制包括长寿蛋白Sirtuins[20]在内的多种NAD +消耗途径。
最后，过剩的NAM作为甲基受体，还可能显著影响细胞甲基代谢，干扰DNA和蛋白质的正常甲基化[21]，造成如胰岛素抵抗、帕金森症及肝脏毒性等不良影响[22, 23]。
最后，实锤NAM无效的证据是：我们的身体在日渐衰老中，压根就不缺NAM，老年人体内NAM的含量比年轻人还要高上不少[19]。
NAD +“日薄西山”，NAM纵然有心也无力，妄图依靠摄入它来提升NAD +，怕是还没延年益寿，就要先迎接副作用的狂风暴雨，听一句劝，别尝试了。
一点讨论：NAM究竟多少才算好？
“每一个硬币都有两面”，几乎不可能存在某一绝对“好”或“坏”的事物，NAM其实也是这么一回事，在生物体内含量不同，就可能造成完全不一样的结果。
前文提到，过量NAM会抑制SIRT1，影响机体NAD +过程。但不少实验甚至是临床研究也发现，低剂量NAM正是通过抑制SIRT1与PARP1，调控细胞周期或代谢通路（如KRAS/AKT通路），以及关联基因（如Myc癌基因）的表达，进而预防或辅助多种癌症治疗[24-26]。
此外，还存在低剂量NAM可能治疗糖尿病、起到神经保护作用[27]，高剂量又会导致胰岛素抵抗、帕金森症的矛盾现象。一条大大的“U”形曲线仿佛已呈现在眼前。
“成也萧何，败也萧何”，虽然可以肯定的是，从提升NAD +角度来说，NAM真的不是个好选择，但它是否真在其他领域有用武之地，或者应该怎么用、用多少，都值得再去思考。
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参考文献
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